Glasdegib em pacientes refratários com doença esclerótica crônica do enxerto contra o hospedeiro

Critério de inclusão:

1. Adultos (≥ 18 anos de idade) receptores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas com DECHc esclerótica ativa sem resposta, em resposta parcial ou em recaída após 2 linhas anteriores de tratamento, incluindo corticosteróides e um dos seguintes tratamentos de segunda linha:

   • Fotoférese extracorpórea (preferencialmente).
   • Um inibidor de calcineurina.
   • Inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR).
   • Pentostatina.
   • Rituximabe.
   • Imatinibe.
   • Ruxolitinibe.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0 a 2.

3. Função adequada do órgão, conforme definido pelo seguinte:

   • Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN).
   • Bilirrubina sérica total ≤ 2 x LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada).
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min, calculada usando o método padrão da instituição.
4. Malignidade hematológica em remissão completa.
5. Efeitos agudos resolvidos de qualquer terapia anterior para a gravidade da linha de base ou Grau ≤ 1 CTCAE, exceto para eventos adversos que não constituem um risco de segurança pelo julgamento do investigador.
6. Teste de gravidez de soro/urina (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem e imediatamente antes do início do tratamento (primeira dose). Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento designado. Um paciente tem potencial para engravidar se, na opinião do investigador, ele/ela é biologicamente capaz de ter filhos e é sexualmente ativo.
7. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o paciente (ou um representante legal) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
8. Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.

Critério de exclusão:

Os pacientes que apresentarem qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

1. Pacientes com malignidade ativa, exceto carcinoma basocelular, câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ. Outras malignidades prévias ou concomitantes serão consideradas caso a caso.
2. Qualquer um dos seguintes, atualmente ou nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, síndrome do QT longo congênito, torsade de pointes ou arritmias ventriculares clinicamente significativas.
3. Intervalo QTc >470 milissegundos usando o Fridericia (QTcF).
4. Doentes com uma infeção sistémica não controlada ativa, potencialmente fatal ou clinicamente significativa.
5. Doença conhecida relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou infecção ativa por hepatite B ou C.
6. Síndrome de má absorção conhecida ou outra condição que possa prejudicar a absorção da medicação do estudo (por exemplo, gastrectomia ou banda abdominal).
7. Cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.

8. Tratamento prévio com:

   • Um inibidor de hedgehog a qualquer momento.
   • Um agente experimental para o tratamento de cGVHD (será necessário um período de wash-out de três meses).
9. Tratamento concomitante com qualquer agente experimental.
10. Administração concomitante de preparações à base de plantas.
11. Uso atual no momento da entrada no estudo ou necessidade antecipada de medicamentos que são conhecidos como indutores fortes do CYP3A4/5.
12. Abuso atual de drogas ou álcool.
13. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.
14. Pacientes que são membros da equipe do centro de investigação ou parentes desses membros da equipe do centro diretamente envolvidos na condução do estudo.
15. Fêmeas grávidas; fêmeas que amamentam; homens e mulheres com potencial para engravidar que não usam dois métodos de contracepção altamente eficazes ou não concordam em continuar com dois métodos de contracepção altamente eficazes por pelo menos 180 dias após a última dose do produto experimental.
16. Ideação ou comportamento suicida recente ou ativo.