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Glasdegib en pacientes refractarios con enfermedad de injerto contra huésped crónica esclerótica

16 de marzo de 2022 actualizado por: Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

Un ensayo piloto de fase 1b/ 2a del inhibidor oral de señalización Hedgehog Glasdegib en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica esclerótica refractaria al tratamiento de segunda línea

Este es un estudio de fase 1b/2a, abierto, multicéntrico, de seguridad y eficacia de glasdegib en pacientes con EICHc esclerótica refractaria al tratamiento de segunda línea. El diseño del estudio actual es un esquema estándar de búsqueda de dosis 3+3. Se aplicará un diseño de escalada/desescalada de dosis en cohortes sucesivas de pacientes hasta la identificación de MTD. Glasdegib se autoadministrará por vía oral una vez al día por la mañana como monoterapia en ciclos de tratamiento continuos de 28 días hasta un máximo de 24 ciclos. Aquellos pacientes inscritos en el ensayo que obtengan un beneficio clínico objetivo bajo el tratamiento con glasdegib (definido como el logro de al menos una respuesta parcial en uno o más órganos diana), podrán pasar a una fase de retirada lenta de la dosis durante un período de 6 meses después del final del Ciclo 24.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Tres pacientes serán tratados inicialmente con el nivel de dosis correspondiente de glasdegib en cada etapa de aumento de la dosis. El aumento de la dosis se iniciará en una primera cohorte de 3 pacientes con una dosis inicial de 50 mg (Nivel de dosis 1) y luego se procederá de la siguiente manera:

  • Si no se observa toxicidad limitante de la dosis entre los primeros 3 pacientes de una cohorte, entonces 3 pacientes adicionales serán tratados con el siguiente nivel de dosis más alto.
  • Si se observa una toxicidad limitante de la dosis en 1 de los 3 pacientes tratados inicialmente, 3 pacientes adicionales, lo que da como resultado un total de 6 pacientes, se incluirán y tratarán con el mismo nivel de dosis.
  • Si no se observa más toxicidad limitante de la dosis (1/6 pacientes), el aumento de la dosis continuará hasta el siguiente nivel de dosis en una nueva cohorte de 3 pacientes.
  • Si ≥ 2/3 o 2/6 pacientes experimentan una toxicidad limitante de la dosis, entonces se ha superado la MTD y se ampliará la siguiente dosis más baja de glasdegib hasta alcanzar un número total de 6 pacientes tratados con ese nivel de dosis. Si 0 o 1 paciente de cada 6 experimenta una toxicidad limitante de la dosis, este nivel de dosis se declarará MTD. Si ≥ 2/6 pacientes experimentan una toxicidad limitante de la dosis, se ampliará el siguiente nivel de dosis inferior.
  • Se requerirá una evaluación previa de los datos de seguridad y la aprobación por parte de un comité de control de datos independiente antes de escalar cada nivel de dosis.

En caso de que se supere la MTD dentro de la primera cohorte, se probará un nivel de dosis de -1 (25 mg OD). Si se supera la MTD a 25 mg OD, el ensayo se detendrá y no se permitirán pruebas adicionales de glasdegib en dosis más bajas.

El aumento de la dosis continuará siguiendo las reglas especificadas anteriormente hasta que se declare la MTD. Una vez definida la MTD, se procederá a la expansión de la dosis en la MTD en cohortes de 3 pacientes hasta alcanzar el tamaño de muestra preestablecido (20 pacientes). En el caso de que se pruebe la dosis predefinida más alta (200 mg OD) en dos cohortes sucesivas de 3 pacientes y no se alcance la MTD, la expansión de la dosis a 200 mg OD precederá hasta que se alcance un tamaño de muestra de 20 pacientes. El nivel de la dosis administrada puede estar sujeto a ajustes adicionales (solo reducción de la dosis) en la fase de expansión de la dosis en función de los datos de seguridad, farmacocinéticos o farmacodinámicos emergentes.

Se pueden explorar niveles de dosis adicionales, si corresponde, en función de los datos de seguridad, farmacocinéticos o farmacodinámicos emergentes, la evaluación previa de los datos de seguridad y la aprobación por parte de un comité de monitoreo externo.

Los pacientes que no son evaluables para la toxicidad limitante de la dosis (p. ej., aquellos que no reciben al menos el 80 % de la dosis planificada de glasdegib en el período de control de la toxicidad limitante de la dosis (primeros 2 ciclos) por razones distintas a las toxicidades relacionadas con el tratamiento del estudio) deben ser reemplazado.

Si el tamaño de muestra preespecificado se completa antes de que se defina MTD o antes de que se pruebe la dosis predefinida más alta (200 mg OD) en al menos 6 pacientes, se pueden reclutar pacientes adicionales para el estudio (para un tamaño de muestra total de hasta a 24 pacientes) hasta que se defina MTD o dos cohortes de 3 pacientes completen el tratamiento con 200 mg OD.

La dosis de Glasdegib puede reducirse o suspenderse durante cualquier ciclo según la tolerabilidad individual del paciente. Durante la fase de escalada de dosis, una vez que un paciente tiene una reducción de dosis por una toxicidad relacionada con el fármaco del estudio; no se volverá a aumentar la dosis. Se permitirá el reescalado de la dosis hasta la MTD a discreción del investigador durante la fase de expansión de la dosis.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

21

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • España
      • Barcelona, España
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Murcia, España
        • Hospital General Universitario Morales Meseguer
      • Palma de Mallorca, España
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Salamanca, España
        • Hospital Universitario de Salamanca
      • Santander, España
        • Hospital Universitario Marques de Valdecilla
      • Seville, España
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Adultos (≥ 18 años) receptores de un alotrasplante de células madre hematopoyéticas con cGVHD esclerótica activa sin respuesta, en respuesta parcial o en recaída después de 2 líneas previas de tratamiento que incluyen corticosteroides y uno de los siguientes tratamientos de segunda línea:

    • Fotoféresis extracorpórea (preferiblemente).
    • Un inhibidor de la calcineurina.
    • Un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR).
    • pentostatina.
    • Rituximab.
    • Imatinib.
    • ruxolitinib.
  2. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este 0 a 2.

  3. Función adecuada del órgano definida por lo siguiente:

    • Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤ 3 veces el límite superior normal (ULN).
    • Bilirrubina sérica total ≤ 2 x ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado).
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min calculado utilizando el método estándar de la institución.
  4. Neoplasia hematológica maligna en remisión completa.
  5. Se resolvieron los efectos agudos de cualquier terapia anterior hasta la gravedad inicial o Grado ≤ 1 CTCAE, excepto los eventos adversos que no constituyeron un riesgo de seguridad a juicio del investigador.
  6. Prueba de embarazo en suero/orina (para mujeres en edad fértil) que es negativa en la selección e inmediatamente antes del inicio del tratamiento (primera dosis). Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento asignado. Un paciente está en edad fértil si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo.
  7. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el paciente (o un representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
  8. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes no serán incluidos en el estudio:

  1. Pacientes con malignidad activa con la excepción de carcinoma de células basales, cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ. Se considerarán caso por caso otros tumores malignos previos o concurrentes.
  2. Cualquiera de los siguientes, actualmente o en los últimos 6 meses: infarto de miocardio, síndrome de QT largo congénito, torsade de pointes o arritmias ventriculares clínicamente significativas.
  3. Intervalo QTc >470 milisegundos utilizando Fridericia (QTcF).
  4. Pacientes con una infección sistémica no controlada activa, potencialmente mortal o clínicamente significativa.
  5. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o infección activa por hepatitis B o C.
  6. Síndrome de malabsorción conocido u otra afección que pueda afectar la absorción del medicamento del estudio (p. ej., gastrectomía o banda gástrica).
  7. Cirugía mayor o radiación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  8. Tratamiento previo con:

    • Un inhibidor hedgehog en cualquier momento.
    • Un agente en investigación para el tratamiento de cGVHD (se requerirá un período de lavado de tres meses).
  9. Tratamiento concurrente con cualquier agente en investigación.
  10. Administración concomitante de preparaciones a base de hierbas.
  11. Uso actual en el momento del ingreso al estudio o necesidad anticipada de medicamentos que son inductores fuertes conocidos de CYP3A4/5.
  12. Abuso actual de drogas o alcohol.
  13. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para ingresar en este estudio.
  14. Pacientes que son miembros del personal del sitio de investigación o familiares de los miembros del personal del sitio directamente involucrados en la realización del ensayo.
  15. hembras preñadas; hembras lactantes; hombres y mujeres en edad fértil que no utilicen dos métodos anticonceptivos altamente efectivos o que no acepten continuar con dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 180 días después de la última dosis del producto en investigación.
  16. Ideación o conducta suicida reciente o activa.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Cohortes secuenciales de escalada de dosis
Glasdegib se autoadministrará por vía oral una vez al día por la mañana como monoterapia en ciclos de tratamiento continuos de 28 días hasta un máximo de 24 ciclos. Aquellos pacientes inscritos en el ensayo que obtengan un beneficio clínico objetivo bajo el tratamiento con glasdegib (definido como el logro de al menos una respuesta parcial en uno o más órganos diana), podrán pasar a una fase de retirada lenta de la dosis durante un período de 6 meses después del final del Ciclo 24. El esquema de reducción de dosis se detalla completamente en el protocolo.
Droga: Glasdegib
Se aplicará un diseño de escalada/desescalada de dosis en cohortes sucesivas de pacientes hasta la identificación de MTD (rango de dosis: 25-200 mg OD).
Otros nombres:
  • PF-04449913

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Dosis máxima tolerada.
Periodo de tiempo: Hasta 48 semanas.
Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) o la dosis máxima administrada (MAD) y/o la dosis de Fase 2 recomendada (RP2D) de glasdegib en sujetos con cGVHD esclerótica.
Hasta 48 semanas.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Eventos adversos.
Periodo de tiempo: Los eventos adversos se evaluarán desde la fecha de firma del documento de consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis administrada de glasdegib.

Tipo, incidencia, gravedad (clasificados por el Instituto Nacional del Cáncer [NCI] como Común.

Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Versión 4.0), momento, intensidad y relación de los eventos adversos.
Los eventos adversos se evaluarán desde la fecha de firma del documento de consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis administrada de glasdegib.
Tasa de respuesta general (ORR).
Periodo de tiempo: La respuesta al tratamiento se evaluará el Día 1 de los Ciclos 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (cada ciclo es de 28 días) y finaliza el tratamiento.
ORR según lo evaluado por los NIH cGVHD Response Criteria.
La respuesta al tratamiento se evaluará el Día 1 de los Ciclos 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (cada ciclo es de 28 días) y finaliza el tratamiento.
Requerimientos de inmunosupresión.
Periodo de tiempo: Las modificaciones al régimen inmunosupresor se evaluarán desde la fecha de ingreso al estudio hasta el retiro del estudio o el final del tratamiento (hasta 48 semanas).
Reducción de la dosis y/o retirada de los fármacos inmunosupresores administrados de forma concomitante.
Las modificaciones al régimen inmunosupresor se evaluarán desde la fecha de ingreso al estudio hasta el retiro del estudio o el final del tratamiento (hasta 48 semanas).
Duración de la respuesta clínica.
Periodo de tiempo: La respuesta al tratamiento se evaluará el Día 1 de los Ciclos 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (cada ciclo es de 28 días) y el día 28 del Ciclo 24,
Duración de la respuesta clínica según la evaluación de los criterios de respuesta NIH cGVHD.
La respuesta al tratamiento se evaluará el Día 1 de los Ciclos 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (cada ciclo es de 28 días) y el día 28 del Ciclo 24,
Resultados de supervivencia: supervivencia global.
Periodo de tiempo: Se hará un seguimiento del estado de supervivencia de los participantes desde la inclusión hasta el final del ensayo (una vez que cada paciente reclutado haya completado 12 ciclos de tratamiento o se haya retirado del estudio).
Supervivencia global (SG).
Se hará un seguimiento del estado de supervivencia de los participantes desde la inclusión hasta el final del ensayo (una vez que cada paciente reclutado haya completado 12 ciclos de tratamiento o se haya retirado del estudio).
Resultados de supervivencia: supervivencia libre de progresión.
Periodo de tiempo: Se seguirá el estado de supervivencia libre de progresión de los participantes desde la inclusión hasta el final del ensayo (una vez que cada paciente reclutado haya completado 12 ciclos de tratamiento o se haya retirado del estudio).
Supervivencia libre de progresión (PFS).
Se seguirá el estado de supervivencia libre de progresión de los participantes desde la inclusión hasta el final del ensayo (una vez que cada paciente reclutado haya completado 12 ciclos de tratamiento o se haya retirado del estudio).
Farmacocinética: vida media de eliminación.
Periodo de tiempo: Día 1 de los Ciclos 1, 2 y 4 (cada ciclo es de 28 días).
Semivida de eliminación de glasdegib.
Día 1 de los Ciclos 1, 2 y 4 (cada ciclo es de 28 días).
Farmacocinética: AUC.
Periodo de tiempo: Día 1 de los Ciclos 1, 2 y 4 (cada ciclo es de 28 días).
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) para cada grupo de dosis.
Día 1 de los Ciclos 1, 2 y 4 (cada ciclo es de 28 días).
Farmacocinética: Cmax.
Periodo de tiempo: Día 1 de los Ciclos 1, 2 y 4 (cada ciclo es de 28 días).
Concentración plasmática máxima (Cmax) para cada grupo de dosis.
Día 1 de los Ciclos 1, 2 y 4 (cada ciclo es de 28 días).
Farmacodinamia: expresión de Gli1.
Periodo de tiempo: Día 1 del Ciclo 1 y Ciclo 2, 4, 13 y 25 (o Fin del Tratamiento si el paciente no pasa posteriormente a la fase de reducción de dosis) .
Explorar la relación de los niveles plasmáticos de glasdegib y la expresión de Gli1 en células mononucleares de sangre periférica.
Día 1 del Ciclo 1 y Ciclo 2, 4, 13 y 25 (o Fin del Tratamiento si el paciente no pasa posteriormente a la fase de reducción de dosis) .
Farmacodinamia: expresión de Gli2
Periodo de tiempo: Día 1 del Ciclo 1 y Ciclo 2, 4, 13 y 25 (o Fin del Tratamiento si el paciente no pasa posteriormente a la fase de reducción de dosis) .
Explorar la relación de los niveles plasmáticos de glasdegib y la expresión de Gli2 en células mononucleares de sangre periférica.
Día 1 del Ciclo 1 y Ciclo 2, 4, 13 y 25 (o Fin del Tratamiento si el paciente no pasa posteriormente a la fase de reducción de dosis) .
Farmacodinamia: expresión de Shh.
Periodo de tiempo: Día 1 del Ciclo 1 y Ciclo 2, 4, 13 y 25 (o Fin del Tratamiento si el paciente no pasa posteriormente a la fase de reducción de dosis) .
Explorar la relación de los niveles plasmáticos de glasdegib y la expresión de Shh en células mononucleares de sangre periférica.
Día 1 del Ciclo 1 y Ciclo 2, 4, 13 y 25 (o Fin del Tratamiento si el paciente no pasa posteriormente a la fase de reducción de dosis) .

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

Investigadores

  • Silla de estudio: José Antonio Pérez-Simón, M.D. Ph.D., Department of Hematology, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Spain

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

9 de enero de 2018

Finalización primaria (Actual)

9 de enero de 2022

Finalización del estudio (Anticipado)

9 de junio de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

5 de diciembre de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

23 de enero de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

30 de enero de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

17 de marzo de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de marzo de 2022

Última verificación

1 de marzo de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • GLAS
  • 2017-000862-31 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Se planea compartir los datos anónimos para las variables primarias y secundarias con todos los participantes dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de los datos.

Marco de tiempo para compartir IPD

6 meses después de completar los datos

Criterios de acceso compartido de IPD

Investigadores que participan en el estudio hasta que se realiza la publicación final

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDIO
  • SAVIA
  • CIF

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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