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Glasdegib in pazienti refrattari con malattia del trapianto contro l'ospite cronica sclerotica

16 marzo 2022 aggiornato da: Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

Uno studio pilota di fase 1b/2a dell'inibitore orale di segnalazione del riccio Glasdegib in pazienti con malattia sclerotica cronica del trapianto contro l'ospite refrattaria al trattamento di seconda linea

Questo è uno studio di fase 1b/2a, in aperto, multicentrico, di sicurezza ed efficacia di glasdegib in pazienti con cGVHD sclerotica refrattaria al trattamento di seconda linea. Il disegno per il presente studio è uno schema standard di determinazione della dose 3+3. Un disegno di escalation/de-escalation della dose verrà applicato in successive coorti di pazienti fino all'identificazione di MTD. Glasdegib verrà autosomministrato per via orale una volta al giorno al mattino come monoterapia in cicli di trattamento continui di 28 giorni per un massimo di 24 cicli. I pazienti arruolati nello studio che ottengono un beneficio clinico oggettivo durante il trattamento con glasdegib (definito come il raggiungimento di una risposta almeno parziale in uno o più organi bersaglio), potranno procedere a una lenta fase di sospensione della dose per un periodo di 6 mesi dopo la fine del Ciclo 24.

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Tre pazienti saranno inizialmente trattati al corrispondente livello di dose di glasdegib in ciascuna fase di aumento della dose. L'aumento della dose verrà avviato in una prima coorte di 3 pazienti con una dose iniziale di 50 mg (livello di dose 1) e procederà quindi come segue:

  • Se non si osserva alcuna tossicità dose-limitante tra i primi 3 pazienti in una coorte, altri 3 pazienti verranno trattati al successivo livello di dose più elevato.
  • Se si osserva una tossicità dose-limitante in 1 dei 3 pazienti trattati inizialmente, 3 pazienti aggiuntivi, per un totale di 6 pazienti, verranno arruolati e trattati allo stesso livello di dose.
  • Se non si osserva ulteriore tossicità dose-limitante (1/6 pazienti), l'aumento della dose continuerà al livello di dose successivo in una nuova coorte di 3 pazienti.
  • Se ≥ 2/3 o 2/6 pazienti manifestano una tossicità dose-limitante, allora la MTD è stata superata e la successiva dose più bassa di glasdegib sarà ampliata fino al raggiungimento di un numero totale di 6 pazienti trattati a quel livello di dose. Se 0 o 1 paziente su 6 presenta una tossicità dose-limitante, questo livello di dose sarà dichiarato MTD. Se ≥ 2/6 pazienti manifestano una tossicità dose-limitante, verrà ampliato il successivo livello di dose più basso.
  • Prima dell'escalation a ciascun livello di dose sarà richiesta la valutazione preliminare dei dati sulla sicurezza e l'approvazione da parte di un comitato di monitoraggio dei dati indipendente.

Nel caso in cui la MTD venga superata all'interno della prima coorte, verrà testato un livello di dose -1 (25 mg OD). Se la MTD viene superata a 25 mg OD, lo studio verrà interrotto e non saranno consentiti ulteriori test di glasdegib a dosi inferiori.

L'escalation della dose continuerà seguendo le regole sopra specificate fino alla dichiarazione di MTD. Una volta definita la MTD, l'espansione della dose alla MTD in coorti di 3 pazienti procederà fino al raggiungimento della dimensione del campione prestabilita (20 pazienti). Nel caso in cui la dose predefinita più alta (200 mg OD) venga testata in due coorti successive di 3 pazienti e l'MTD non venga raggiunta, l'espansione della dose a 200 mg OD precederà fino al raggiungimento di una dimensione del campione di 20 pazienti. Il livello della dose somministrata può essere soggetto a ulteriori aggiustamenti (solo riduzione della dose) nella fase di espansione della dose sulla base di dati emergenti sulla sicurezza, farmacocinetici o farmacodinamici.

Ulteriori livelli di dose possono essere esplorati, se del caso, sulla base di dati emergenti sulla sicurezza, farmacocinetica o farmacodinamica, valutazione dei dati sulla sicurezza precedente e approvazione da parte di un comitato di monitoraggio esterno.

I pazienti che non sono valutabili per tossicità dose-limitante (ad esempio, coloro che non ricevono almeno l'80% della dose pianificata di glasdegib nel periodo di monitoraggio della tossicità dose-limitante (primi 2 cicli) per motivi diversi dalle tossicità correlate al trattamento in studio) devono essere rimpiazzato.

Se la dimensione del campione pre-specificata viene completata prima che venga definita la MTD o prima che venga testata la dose predefinita più alta (200 mg OD) in almeno 6 pazienti, è possibile reclutare ulteriori pazienti nello studio (per una dimensione totale del campione fino a 24 pazienti) fino a quando non viene definita la MTD o due coorti di 3 pazienti completano il trattamento a 200 mg OD.

La dose di Glasdegib può essere ridotta o interrotta durante qualsiasi ciclo in base alla tollerabilità individuale del paziente. Durante la fase di aumento della dose, una volta che un paziente ha una riduzione della dose per una tossicità correlata al farmaco in studio; la dose non verrà nuovamente aumentata. L'aumento della dose fino all'MTD sarà consentito a discrezione dello sperimentatore durante la fase di espansione della dose.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

21

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Spagna
      • Barcelona, Spagna
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Murcia, Spagna
        • Hospital General Universitario Morales Meseguer
      • Palma de Mallorca, Spagna
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Salamanca, Spagna
        • Hospital Universitario de Salamanca
      • Santander, Spagna
        • Hospital Universitario Marques de Valdecilla
      • Seville, Spagna
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Adulti (≥ 18 anni) destinatari di un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con cGVHD sclerotico attivo senza risposta, in risposta parziale o in recidiva dopo 2 precedenti linee di trattamento inclusi i corticosteroidi e uno dei seguenti trattamenti di seconda linea:

    • Fotoferesi extracorporea (preferibilmente).
    • Un inibitore della calcineurina.
    • Un bersaglio dei mammiferi dell'inibitore della rapamicina (mTOR).
    • Pentostatina.
    • Rituximab.
    • Imatinib.
    • Ruxolitinib.
  2. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 2.

  3. Adeguata funzione d'organo come definita da quanto segue:

    • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN).
    • Bilirubina sierica totale ≤ 2 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata).
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 60 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto.
  4. Neoplasie ematologiche in completa remissione.
  5. Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente alla gravità basale o Grado ≤ 1 CTCAE ad eccezione degli eventi avversi che non costituivano un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore.
  6. Test di gravidanza su siero/urina (per donne in età fertile) negativo allo screening e immediatamente prima dell'inizio del trattamento (prima dose). I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento assegnato. Un paziente è potenzialmente fertile se, secondo l'opinione dello sperimentatore, è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attivo.
  7. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente indicante che il paziente (o un rappresentante legale) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
  8. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di esclusione:

I pazienti che presentano una delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

  1. Pazienti con tumore maligno attivo ad eccezione del carcinoma basocellulare, del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma cervicale in situ. Altri tumori maligni precedenti o concomitanti saranno considerati caso per caso.
  2. Uno qualsiasi dei seguenti, attualmente o nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, sindrome congenita del QT lungo, torsione di punta o aritmie ventricolari clinicamente significative.
  3. Intervallo QTc >470 millisecondi utilizzando il Fridericia (QTcF).
  4. Pazienti con un'infezione sistemica non controllata attiva, pericolosa per la vita o clinicamente significativa.
  5. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o infezione attiva da epatite B o C.
  6. Sindrome da malassorbimento nota o altra condizione che può compromettere l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Gastrectomia o fascia addominale).
  7. - Chirurgia maggiore o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.

  8. Trattamento precedente con:

    • Un inibitore del riccio in qualsiasi momento.
    • Un agente sperimentale per il trattamento della cGVHD (sarà richiesto un periodo di wash-out di tre mesi).
  9. Trattamento concomitante con qualsiasi agente sperimentale.
  10. Somministrazione concomitante di preparati erboristici.
  11. Uso corrente al momento dell'ingresso nello studio o necessità anticipata di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4/5.
  12. Abuso attuale di droghe o alcol.
  13. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
  14. Pazienti che sono membri del personale del sito sperimentale o parenti di quei membri del personale del sito direttamente coinvolti nella conduzione della sperimentazione.
  15. Donne incinte; femmine che allattano; - maschi e femmine in età fertile che non utilizzano due metodi contraccettivi altamente efficaci o che non accettano di continuare due metodi contraccettivi altamente efficaci per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
  16. Ideazione o comportamento suicidario recente o attivo.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Coorti sequenziali di escalation della dose
Glasdegib verrà autosomministrato per via orale una volta al giorno al mattino come monoterapia in cicli di trattamento continui di 28 giorni per un massimo di 24 cicli. I pazienti arruolati nello studio che ottengono un beneficio clinico oggettivo durante il trattamento con glasdegib (definito come il raggiungimento di una risposta almeno parziale in uno o più organi bersaglio), potranno procedere a una lenta fase di sospensione della dose per un periodo di 6 mesi dopo la fine del Ciclo 24. Lo schema di riduzione della dose è completamente dettagliato nel protocollo.
Droga: Glasdegib
Un disegno di aumento/riduzione della dose verrà applicato in successive coorti di pazienti fino all'identificazione di MTD (intervallo di dose: 25-200 mg OD).
Altri nomi:
  • PF-04449913

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata.
Lasso di tempo: Fino a 48 settimane.
Per determinare la dose massima tollerata (MTD) o la dose massima somministrata (MAD) e/o la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) di glasdegib in soggetti con cGVHD sclerotica.
Fino a 48 settimane.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Eventi avversi.
Lasso di tempo: Gli eventi avversi saranno valutati dalla data di firma del documento di consenso informato fino a 28 giorni dopo l'ultima dose somministrata di glasdegib.

Tipo, incidenza, gravità (classificati dal National Cancer Institute [NCI] Common.

Criteri terminologici per gli eventi avversi [CTCAE], versione 4.0), tempistica, intensità e correlazione degli eventi avversi.
Gli eventi avversi saranno valutati dalla data di firma del documento di consenso informato fino a 28 giorni dopo l'ultima dose somministrata di glasdegib.
Tasso di risposta globale (ORR).
Lasso di tempo: La risposta al trattamento sarà valutata il giorno 1 dei cicli 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (ogni ciclo è di 28 giorni) e terminerà il trattamento.
ORR come valutato dai criteri di risposta NIH cGVHD.
La risposta al trattamento sarà valutata il giorno 1 dei cicli 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (ogni ciclo è di 28 giorni) e terminerà il trattamento.
Requisiti di immunosoppressione.
Lasso di tempo: Le modifiche al regime immunosoppressivo saranno valutate dalla data di ingresso nello studio al ritiro dallo studio o alla fine del trattamento (fino a 48 settimane).
Riduzione della dose e/o sospensione di farmaci immunosoppressori somministrati in concomitanza.
Le modifiche al regime immunosoppressivo saranno valutate dalla data di ingresso nello studio al ritiro dallo studio o alla fine del trattamento (fino a 48 settimane).
Durata della risposta clinica.
Lasso di tempo: La risposta al trattamento sarà valutata il giorno 1 dei cicli 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (ogni ciclo è di 28 giorni) e il giorno 28 del ciclo 24,
Durata della risposta clinica valutata dai criteri di risposta NIH cGVHD.
La risposta al trattamento sarà valutata il giorno 1 dei cicli 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (ogni ciclo è di 28 giorni) e il giorno 28 del ciclo 24,
Esiti di sopravvivenza: sopravvivenza globale.
Lasso di tempo: Lo stato di sopravvivenza dei partecipanti sarà seguito dall'inclusione alla fine dello studio (una volta che ogni paziente reclutato avrà completato 12 cicli di trattamento o si sarà ritirato dallo studio).
Sopravvivenza globale (OS).
Lo stato di sopravvivenza dei partecipanti sarà seguito dall'inclusione alla fine dello studio (una volta che ogni paziente reclutato avrà completato 12 cicli di trattamento o si sarà ritirato dallo studio).
Risultati di sopravvivenza: sopravvivenza libera da progressione.
Lasso di tempo: Lo stato di sopravvivenza libera da progressione dei partecipanti sarà seguito dall'inclusione alla fine dello studio (una volta che ogni paziente reclutato avrà completato 12 cicli di trattamento o si sarà ritirato dallo studio).
Sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Lo stato di sopravvivenza libera da progressione dei partecipanti sarà seguito dall'inclusione alla fine dello studio (una volta che ogni paziente reclutato avrà completato 12 cicli di trattamento o si sarà ritirato dallo studio).
Farmacocinetica: emivita di eliminazione.
Lasso di tempo: Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 (ogni ciclo è di 28 giorni).
Emivita di eliminazione di glasdegib.
Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 (ogni ciclo è di 28 giorni).
Farmacocinetica: AUC.
Lasso di tempo: Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 (ogni ciclo è di 28 giorni).
Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC) per ciascun gruppo di dose.
Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 (ogni ciclo è di 28 giorni).
Farmacocinetica: Cmax.
Lasso di tempo: Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 (ogni ciclo è di 28 giorni).
Concentrazione plasmatica massima (Cmax) per ciascun gruppo di dose.
Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 (ogni ciclo è di 28 giorni).
Farmacodinamica: espressione di Gli1.
Lasso di tempo: Giorno 1 del Ciclo 1 e Ciclo 2, 4, 13 e 25 (o Fine del trattamento se il paziente non procede successivamente alla fase di riduzione della dose).
Esplorare la relazione tra i livelli plasmatici di glasdegib e l'espressione di Gli1 nelle cellule mononucleate del sangue periferico.
Giorno 1 del Ciclo 1 e Ciclo 2, 4, 13 e 25 (o Fine del trattamento se il paziente non procede successivamente alla fase di riduzione della dose).
Farmacodinamica: espressione di Gli2
Lasso di tempo: Giorno 1 del Ciclo 1 e Ciclo 2, 4, 13 e 25 (o Fine del trattamento se il paziente non procede successivamente alla fase di riduzione della dose).
Esplorare la relazione tra i livelli plasmatici di glasdegib e l'espressione di Gli2 nelle cellule mononucleate del sangue periferico.
Giorno 1 del Ciclo 1 e Ciclo 2, 4, 13 e 25 (o Fine del trattamento se il paziente non procede successivamente alla fase di riduzione della dose).
Farmacodinamica: espressione Shh.
Lasso di tempo: Giorno 1 del Ciclo 1 e Ciclo 2, 4, 13 e 25 (o Fine del trattamento se il paziente non procede successivamente alla fase di riduzione della dose).
Esplorare la relazione tra i livelli plasmatici di glasdegib e l'espressione di Shh nelle cellule mononucleate del sangue periferico.
Giorno 1 del Ciclo 1 e Ciclo 2, 4, 13 e 25 (o Fine del trattamento se il paziente non procede successivamente alla fase di riduzione della dose).

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

Investigatori

  • Cattedra di studio: José Antonio Pérez-Simón, M.D. Ph.D., Department of Hematology, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Spain

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

9 gennaio 2018

Completamento primario (Effettivo)

9 gennaio 2022

Completamento dello studio (Anticipato)

9 giugno 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 dicembre 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 gennaio 2018

Primo Inserito (Effettivo)

30 gennaio 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

17 marzo 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

16 marzo 2022

Ultimo verificato

1 marzo 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • GLAS
  • 2017-000862-31 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

I dati anonimi per le variabili primarie e secondarie dovrebbero essere condivisi con tutti i partecipanti entro 6 mesi dal completamento dei dati

Periodo di condivisione IPD

6 mesi dopo il completamento dei dati

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Investigatori che partecipano allo studio fino al completamento della pubblicazione finale

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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