- ICH GCP
- Rejestr badań klinicznych w USA
- Badanie kliniczne NCT03415867
Glasdegib u pacjentów opornych na leczenie ze sklerotyczną przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi
Badanie pilotażowe fazy 1b/ 2a doustnego inhibitora sygnalizacji Hedgehog Glasdegib u pacjentów ze sklerotyczną przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi oporną na leczenie drugiego rzutu
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Trzech pacjentów będzie początkowo leczonych odpowiednim poziomem dawki glasdegibu na każdym etapie zwiększania dawki. Zwiększanie dawki rozpocznie się w pierwszej kohorcie 3 pacjentów od dawki początkowej 50 mg (dawka poziomu 1), a następnie będzie postępować w następujący sposób:
- Jeśli u pierwszych 3 pacjentów w kohorcie nie zostanie zaobserwowana toksyczność ograniczająca dawkę, wówczas 3 dodatkowych pacjentów będzie leczonych następną wyższą dawką.
- Jeżeli toksyczność ograniczająca dawkę zostanie zaobserwowana u 1 z 3 początkowo leczonych pacjentów, 3 dodatkowych pacjentów, co daje w sumie 6 pacjentów, zostanie włączonych do badania i będzie leczonych tą samą dawką.
- Jeśli nie zaobserwowano dalszej toksyczności ograniczającej dawkę (1/6 pacjentów), zwiększanie dawki będzie kontynuowane do następnego poziomu dawki w nowej kohorcie 3 pacjentów.
- Jeśli u ≥ 2/3 lub 2/6 pacjentów wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, wówczas MTD została przekroczona i następna mniejsza dawka glasdegibu zostanie zwiększona aż do osiągnięcia całkowitej liczby 6 pacjentów leczonych tą dawką. Jeżeli 0 lub 1 na 6 pacjentów doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę, ten poziom dawki zostanie uznany za MTD. Jeśli u ≥ 2/6 pacjentów wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, zostanie zwiększona dawka o niższym poziomie.
- Przed eskalacją na każdym poziomie dawki wymagana będzie uprzednia ocena danych dotyczących bezpieczeństwa i zatwierdzenie przez niezależny komitet monitorujący dane.
W przypadku przekroczenia MTD w ramach pierwszej kohorty, testowany będzie poziom dawki -1 (25 mg OD). Jeśli MTD zostanie przekroczona przy dawce 25 mg OD, badanie zostanie przerwane i nie będzie dozwolone żadne dodatkowe badanie glasdegibu przy niższych dawkach.
Eskalacja dawki będzie kontynuowana zgodnie z wyżej określonymi zasadami, aż do ogłoszenia MTD. Po zdefiniowaniu MTD zwiększanie dawki przy MTD w kohortach 3 pacjentów będzie kontynuowane aż do osiągnięcia wstępnie ustalonej wielkości próby (20 pacjentów). W przypadku, gdy najwyższa ustalona dawka (200 mg OD) zostanie przetestowana w dwóch kolejnych kohortach po 3 pacjentów i nie zostanie osiągnięta MTD, zwiększenie dawki o 200 mg OD będzie poprzedzone aż do osiągnięcia wielkości próby 20 pacjentów. Poziom podawanej dawki może podlegać dalszemu dostosowywaniu (tylko zmniejszenie dawki) w fazie zwiększania dawki w oparciu o pojawiające się dane dotyczące bezpieczeństwa, farmakokinetyki lub farmakodynamiki.
W razie potrzeby można zbadać dodatkowe poziomy dawek na podstawie pojawiających się danych dotyczących bezpieczeństwa, farmakokinetyki lub farmakodynamiki, wcześniejszej oceny danych dotyczących bezpieczeństwa i zatwierdzenia przez zewnętrzny komitet monitorujący.
Pacjenci, u których nie można ocenić toksyczności ograniczającej dawkę (np. ci, którzy nie otrzymali co najmniej 80% planowanej dawki glasdegibu w okresie monitorowania toksyczności ograniczającej dawkę (pierwsze 2 cykle) z powodów innych niż toksyczność związana z badanym lekiem), muszą być zastąpionym.
Jeśli wstępnie określona wielkość próby zostanie zakończona przed zdefiniowaniem MTD lub zanim najwyższa wstępnie określona dawka (200 mg OD) zostanie przetestowana u co najmniej 6 pacjentów, do badania mogą zostać włączeni dodatkowi pacjenci (dla łącznej wielkości próby do 24 pacjentów) do czasu określenia MTD lub zakończenia leczenia przez dwie kohorty po 3 pacjentów przy dawce 200 mg OD.
Glasdegib można zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie podczas dowolnego cyklu, w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Podczas fazy zwiększania dawki, gdy pacjent ma zmniejszoną dawkę z powodu toksyczności związanej z badanym lekiem; dawka nie zostanie ponownie zwiększona. Ponowne zwiększenie dawki do MTD będzie dozwolone według uznania badacza podczas fazy zwiększania dawki.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Barcelona, Hiszpania
- Hospital Clinic De Barcelona
-
Murcia, Hiszpania
- Hospital General Universitario Morales Meseguer
-
Palma de Mallorca, Hiszpania
- Hospital Universitario Son Espases
-
Salamanca, Hiszpania
- Hospital Universitario De Salamanca
-
Santander, Hiszpania
- Hospital Universitario Marques de Valdecilla
-
Seville, Hiszpania
- Hospital Universitario Virgen del Rocio
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Dorośli (≥ 18 lat) biorcy allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych z czynną sklerotyczną cGVHD bez odpowiedzi, z częściową odpowiedzią lub z nawrotem po 2 poprzednich liniach leczenia, w tym kortykosteroidach i jednym z następujących leków drugiego rzutu:
- Fotofereza pozaustrojowa (preferowana).
- Inhibitor kalcyneuryny.
- Ssaczy cel inhibitora rapamycyny (mTOR).
- pentostatyna.
- Rytuksymab.
- Imatinib.
- Ruksolitynib.
- Stan wydajności Wschodniej Spółdzielczej Grupy Onkologicznej od 0 do 2.
Odpowiednia funkcja narządów określona w następujący sposób:
- Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy i aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy ≤ 3 x górna granica normy (GGN).
- Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta).
- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji.
- Nowotwór hematologiczny w całkowitej remisji.
- Usunięcie ostrych skutków jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które według oceny badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
- Test ciążowy z surowicy/moczu (dla kobiet w wieku rozrodczym), który jest ujemny podczas badania przesiewowego i bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia (pierwsza dawka). Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki przepisanego leczenia. Pacjentka jest zdolna do zajścia w ciążę, jeżeli w ocenie badacza jest biologicznie zdolna do posiadania dzieci i jest aktywna seksualnie.
- Dowód własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody wskazującego, że pacjent (lub jego przedstawiciel prawny) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.
- Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych w badaniu wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
Kryteria wyłączenia:
Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, nie zostaną włączeni do badania:
- Pacjenci z czynną chorobą nowotworową, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego, nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy. Inne wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku.
- Którekolwiek z poniższych, obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, torsade de pointes lub klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu.
- Odstęp QTc >470 milisekund za pomocą Fridericia (QTcF).
- Pacjenci z czynnym, zagrażającym życiu lub klinicznie istotnym niekontrolowanym zakażeniem ogólnoustrojowym.
- Znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
- Znany zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zaburzać wchłanianie badanego leku (np. wycięcie żołądka lub opaska biodrowa).
- Poważny zabieg chirurgiczny lub radioterapia w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
Wcześniejsze leczenie:
- Inhibitor jeża w dowolnym momencie.
- Badany środek do leczenia cGVHD (wymagany trzymiesięczny okres wypłukiwania).
- Równoczesne leczenie jakimkolwiek badanym środkiem.
- Jednoczesne podawanie preparatów ziołowych.
- Bieżące stosowanie w momencie rozpoczęcia badania lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, które są silnymi induktorami CYP3A4/5.
- Bieżące nadużywanie narkotyków lub alkoholu.
- Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, czynią pacjenta niekwalifikującym się do włączenia w to badanie.
- Pacjenci będący członkami personelu ośrodka badawczego lub krewni tych członków personelu bezpośrednio zaangażowanych w prowadzenie badania.
- kobiety w ciąży; kobiety karmiące piersią; mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym niestosujący dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub nie wyrażający zgody na kontynuowanie stosowania dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
- Niedawne lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Sekwencyjne kohorty zwiększania dawki
Glasdegib będzie podawany samodzielnie doustnie raz dziennie rano w monoterapii w ciągłych 28-dniowych cyklach leczenia przez maksymalnie 24 cykle.
Pacjenci włączeni do badania, u których uzyskano obiektywną korzyść kliniczną podczas leczenia glasdegibem (zdefiniowaną jako uzyskanie przynajmniej częściowej odpowiedzi w jednym lub kilku narządach docelowych), będą mogli przejść do powolnej fazy wycofywania dawki przez okres 6 miesięcy po zakończeniu cyklu 24.
Schemat redukcji dawki jest szczegółowo opisany w protokole.
|
Schemat zwiększania/zwalniania dawki będzie stosowany w kolejnych kohortach pacjentów aż do zidentyfikowania MTD (zakres dawek: 25-200 mg OD).
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Maksymalna tolerowana dawka.
Ramy czasowe: Do 48 tygodni.
|
Określenie maksymalnej dawki tolerowanej (MTD) lub maksymalnej dawki podawanej (MAD) i/lub zalecanej dawki fazy 2 (RP2D) glasdegibu u pacjentów ze sklerotyczną cGVHD.
|
Do 48 tygodni.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zdarzenia niepożądane.
Ramy czasowe: Zdarzenia niepożądane będą oceniane od daty podpisania dokumentu świadomej zgody do 28 dni po ostatniej podanej dawce glasdegibu.
|
Rodzaj, częstość występowania, ciężkość (według klasyfikacji National Cancer Institute [NCI] Common. Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], wersja 4.0), czas, intensywność i pokrewieństwo zdarzeń niepożądanych. |
Zdarzenia niepożądane będą oceniane od daty podpisania dokumentu świadomej zgody do 28 dni po ostatniej podanej dawce glasdegibu.
|
|
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR).
Ramy czasowe: Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona pierwszego dnia cykli 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (każdy cykl trwa 28 dni) i zakończenia leczenia.
|
ORR według kryteriów odpowiedzi cGVHD NIH.
|
Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona pierwszego dnia cykli 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (każdy cykl trwa 28 dni) i zakończenia leczenia.
|
|
Wymagania dotyczące immunosupresji.
Ramy czasowe: Modyfikacje schematu leczenia immunosupresyjnego będą oceniane od daty rozpoczęcia badania do wycofania go z badania lub zakończenia leczenia (do 48 tygodni).
|
Zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie jednocześnie podawanych leków immunosupresyjnych.
|
Modyfikacje schematu leczenia immunosupresyjnego będą oceniane od daty rozpoczęcia badania do wycofania go z badania lub zakończenia leczenia (do 48 tygodni).
|
|
Czas trwania odpowiedzi klinicznej.
Ramy czasowe: Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona w 1. dniu cykli 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (każdy cykl trwa 28 dni) oraz w 28. dniu cyklu 24,
|
Czas trwania odpowiedzi klinicznej oceniany na podstawie kryteriów odpowiedzi cGVHD NIH.
|
Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona w 1. dniu cykli 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (każdy cykl trwa 28 dni) oraz w 28. dniu cyklu 24,
|
|
Wyniki przeżycia: całkowite przeżycie.
Ramy czasowe: Stan przeżycia uczestników będzie śledzony od włączenia do zakończenia badania (po ukończeniu przez każdego zrekrutowanego pacjenta 12 cykli leczenia lub wycofaniu się z badania).
|
Całkowite przeżycie (OS).
|
Stan przeżycia uczestników będzie śledzony od włączenia do zakończenia badania (po ukończeniu przez każdego zrekrutowanego pacjenta 12 cykli leczenia lub wycofaniu się z badania).
|
|
Wyniki przeżycia: przeżycie wolne od progresji.
Ramy czasowe: Status przeżycia uczestników bez progresji choroby będzie śledzony od włączenia do końca badania (po ukończeniu przez każdego zrekrutowanego pacjenta 12 cykli leczenia lub wycofaniu się z badania).
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS).
|
Status przeżycia uczestników bez progresji choroby będzie śledzony od włączenia do końca badania (po ukończeniu przez każdego zrekrutowanego pacjenta 12 cykli leczenia lub wycofaniu się z badania).
|
|
Farmakokinetyka: okres półtrwania w fazie eliminacji.
Ramy czasowe: Dzień 1 cykli 1, 2 i 4 (każdy cykl trwa 28 dni).
|
Okres półtrwania w fazie eliminacji glasdegibu.
|
Dzień 1 cykli 1, 2 i 4 (każdy cykl trwa 28 dni).
|
|
Farmakokinetyka: AUC.
Ramy czasowe: Dzień 1 cykli 1, 2 i 4 (każdy cykl trwa 28 dni).
|
Pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla każdej grupy dawkowania.
|
Dzień 1 cykli 1, 2 i 4 (każdy cykl trwa 28 dni).
|
|
Farmakokinetyka: Cmax.
Ramy czasowe: Dzień 1 cykli 1, 2 i 4 (każdy cykl trwa 28 dni).
|
Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla każdej grupy dawkowania.
|
Dzień 1 cykli 1, 2 i 4 (każdy cykl trwa 28 dni).
|
|
Farmakodynamika: Ekspresja Gli1.
Ramy czasowe: Dzień 1 cyklu 1 i cykli 2, 4, 13 i 25 (lub koniec leczenia, jeśli pacjent nie przechodzi następnie do fazy zmniejszania dawki).
|
Zbadanie związku poziomów glasdegibu w osoczu i ekspresji Gli1 w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.
|
Dzień 1 cyklu 1 i cykli 2, 4, 13 i 25 (lub koniec leczenia, jeśli pacjent nie przechodzi następnie do fazy zmniejszania dawki).
|
|
Farmakodynamika: Ekspresja Gli2
Ramy czasowe: Dzień 1 cyklu 1 i cykli 2, 4, 13 i 25 (lub koniec leczenia, jeśli pacjent nie przechodzi następnie do fazy zmniejszania dawki).
|
Zbadanie związku poziomów glasdegibu w osoczu i ekspresji Gli2 w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.
|
Dzień 1 cyklu 1 i cykli 2, 4, 13 i 25 (lub koniec leczenia, jeśli pacjent nie przechodzi następnie do fazy zmniejszania dawki).
|
|
Farmakodynamika: ekspresja Shh.
Ramy czasowe: Dzień 1 cyklu 1 i cykli 2, 4, 13 i 25 (lub koniec leczenia, jeśli pacjent nie przechodzi następnie do fazy zmniejszania dawki).
|
Zbadanie związku poziomów glasdegibu w osoczu i ekspresji Shh w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.
|
Dzień 1 cyklu 1 i cykli 2, 4, 13 i 25 (lub koniec leczenia, jeśli pacjent nie przechodzi następnie do fazy zmniejszania dawki).
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Krzesło do nauki: José Antonio Pérez-Simón, M.D. Ph.D., Department of Hematology, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Spain
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Inamoto Y, Storer BE, Petersdorf EW, Nelson JL, Lee SJ, Carpenter PA, Sandmaier BM, Hansen JA, Martin PJ, Flowers ME. Incidence, risk factors, and outcomes of sclerosis in patients with chronic graft-versus-host disease. Blood. 2013 Jun 20;121(25):5098-103. doi: 10.1182/blood-2012-10-464198. Epub 2013 Apr 1.
- Dignan FL, Amrolia P, Clark A, Cornish J, Jackson G, Mahendra P, Scarisbrick JJ, Taylor PC, Shaw BE, Potter MN; Haemato-oncology Task Force of British Committee for Standards in Haematology; British Society for Blood and Marrow Transplantation. Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol. 2012 Jul;158(1):46-61. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09128.x. Epub 2012 Apr 26.
- Zerr P, Palumbo-Zerr K, Distler A, Tomcik M, Vollath S, Munoz LE, Beyer C, Dees C, Egberts F, Tinazzi I, Del Galdo F, Distler O, Schett G, Spriewald BM, Distler JH. Inhibition of hedgehog signaling for the treatment of murine sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. Blood. 2012 Oct 4;120(14):2909-17. doi: 10.1182/blood-2012-01-403428. Epub 2012 Aug 22.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- GLAS
- 2017-000862-31 (Numer EudraCT)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Ramy czasowe udostępniania IPD
Kryteria dostępu do udostępniania IPD
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- PROTOKÓŁ BADANIA
- SOK ROŚLINNY
- ICF
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Glasdegib
-
PfizerZakończonyPierwotne zwłóknienie szpiku; Post-czerwienica prawdziwa Vera Zwłóknienie szpiku; Zwłóknienie szpiku po nadpłytkowości samoistnejStany Zjednoczone, Japonia
-
PfizerZakończonyZaburzenia czynności wątrobyStany Zjednoczone
-
PfizerZakończony
-
Fred Hutchinson Cancer CenterPfizerZakończonyPrzewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi | Zapalenie powięziStany Zjednoczone
-
Yale UniversityPfizerZakończonyOSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWAStany Zjednoczone
-
PfizerZakończonyZdrowi WolontariuszeBelgia
-
PfizerZakończonyOstra białaczka szpikowa | Przewlekła białaczka mielomonocytowa | Zespół mielodysplastycznyHiszpania, Kanada, Austria, Czechy, Francja, Węgry, Włochy, Japonia, Meksyk, Polska, Zjednoczone Królestwo
-
PfizerZakończonyOstra białaczka szpikowa | Przewlekła białaczka mielomonocytowa | Zespół mielodysplastycznyStany Zjednoczone, Zjednoczone Królestwo, Belgia, Kanada, Niemcy, Francja
-
Grupo Español de Investigación en NeurooncologíaZakończonyGlejaka wielopostaciowegoHiszpania