Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Glasdegib hos refraktære pasienter med sklerotisk kronisk graft-versus-vertssykdom

16. mars 2022 oppdatert av: Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

En fase 1b/2a pilotforsøk med den orale pinnsvinsignalhemmeren Glasdegib hos pasienter med sklerotisk kronisk graft-versus-vertssykdom som er motstandsdyktig mot andrelinjebehandling

Dette er en fase 1b/2a, åpen, multisenter, sikkerhets- og effektstudie av glasdegib hos pasienter med sklerotisk cGVHD som er motstandsdyktig mot annenlinjebehandling. Designet for den nåværende studien er et standard 3+3 dose-finneskjema. Et doseeskalerings-/deeskaleringsdesign vil bli brukt i påfølgende pasientkohorter frem til identifisering av MTD. Glasdegib vil bli selvadministrert oralt én gang daglig om morgenen som monoterapi i kontinuerlige 28-dagers behandlingssykluser i maksimalt 24 sykluser. De pasientene som er registrert i studien som oppnår objektive kliniske fordeler under behandling med glasdegib (definert som oppnåelse av minst en delvis respons på ett eller flere målorganer), vil få lov til å fortsette til en langsom doseabstinensfase over en periode på 6 måneder etter slutten av syklus 24.

Studieoversikt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Tre pasienter vil initialt bli behandlet med tilsvarende dosenivå av glasdegib ved hvert doseeskaleringsstadium. Doseeskalering vil bli startet i en første kohort på 3 pasienter med en startdose på 50 mg (dosenivå 1) og vil deretter fortsette som følger:

  • Dersom det ikke observeres dosebegrensende toksisitet blant de første 3 pasientene i en kohort, vil ytterligere 3 pasienter bli behandlet på neste høyere dosenivå.
  • Hvis en dosebegrensende toksisitet observeres hos 1 av de første 3 behandlede pasientene, vil ytterligere 3 pasienter, som resulterer i totalt 6 pasienter, bli registrert og behandlet på samme dosenivå.
  • Dersom det ikke observeres ytterligere dosebegrensende toksisitet (1/6 pasienter), vil doseeskalering fortsette til neste dosenivå i en ny kohort på 3 pasienter.
  • Hvis ≥ 2/3 eller 2/6 pasienter opplever en dosebegrensende toksisitet, har MTD blitt overskredet og neste lavere dose av glasdegib vil utvides inntil totalt 6 pasienter behandlet på dette dosenivået er nådd. Hvis 0 eller 1 pasient av 6 opplever en dosebegrensende toksisitet, vil dette dosenivået bli erklært MTD. Dersom ≥ 2/6 pasienter opplever en dosebegrensende toksisitet, vil neste lavere dosenivå utvides.
  • Forutgående evaluering av sikkerhetsdata og godkjenning av en uavhengig dataovervåkingskomité vil være nødvendig før eskalering på hvert dosenivå.

I tilfelle at MTD overskrides innenfor den første kohorten, vil et -1 dosenivå (25 mg OD) bli testet. Hvis MTD overskrides ved 25 mg OD, vil forsøket bli stoppet og ingen ytterligere testing av glasdegib ved lavere doser tillates.

Doseeskalering vil fortsette å følge de ovenfor angitte reglene inntil MTD er erklært. Når MTD er definert, vil doseutvidelse ved MTD i kohorter på 3 pasienter fortsette til den forhåndsetablerte prøvestørrelsen (20 pasienter) er nådd. I tilfelle den høyeste forhåndsdefinerte dosen (200 mg OD) testes i to påfølgende kohorter på 3 pasienter og MTD ikke oppnås, vil doseutvidelse ved 200 mg OD gå foran inntil en prøvestørrelse på 20 pasienter er nådd. Det administrerte dosenivået kan bli gjenstand for ytterligere justering (kun dosereduksjon) i doseutvidelsesfasen basert på nye sikkerhets-, farmakokinetiske eller farmakodynamiske data.

Ytterligere dosenivåer kan undersøkes, hvis det er hensiktsmessig, basert på nye sikkerhets-, farmakokinetiske eller farmakodynamiske data, tidligere sikkerhetsdataevaluering og godkjenning av en ekstern overvåkingskomité.

Pasienter som ikke er evaluerbare for dosebegrensende toksisitet (f.eks. de som ikke får minst 80 % av den planlagte dosen av glasdegib i den dosebegrensende toksisitetsovervåkingsperioden (første 2 sykluser) av andre grunner enn studiebehandlingsrelaterte toksisiteter) må bli erstattet.

Hvis den forhåndsspesifiserte prøvestørrelsen er fullført før MTD er definert eller før den høyeste forhåndsdefinerte dosen (200 mg OD) er testet på minst 6 pasienter, kan ytterligere pasienter rekrutteres til studien (for en total prøvestørrelse på opptil til 24 pasienter) til MTD er definert eller to kohorter på 3 pasienter fullfører behandlingen med 200 mg OD.

Glasdegib kan dosereduseres eller seponeres under enhver syklus basert på pasientens individuelle toleranse. I løpet av dose-eskaleringsfasen, når en pasient har en dosereduksjon for en studie medikamentrelatert toksisitet; dosen vil ikke økes på nytt. Reeskalering av dose opp til MTD vil bli tillatt etter utrederens skjønn under doseutvidelsesfasen.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

21

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Spania
      • Barcelona, Spania
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Murcia, Spania
        • Hospital General Universitario Morales Meseguer
      • Palma de Mallorca, Spania
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Salamanca, Spania
        • Hospital Universitario de Salamanca
      • Santander, Spania
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
      • Seville, Spania
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Voksne (≥ 18 år) mottakere av en allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon med aktiv sklerotisk cGVHD uten respons, i delvis respons eller i tilbakefall etter 2 tidligere behandlingslinjer inkludert kortikosteroider og en av følgende andrelinjebehandlinger:

    • Ekstrakorporeal fotoferese (helst).
    • En kalsineurinhemmer.
    • Et pattedyrmål for rapamycin (mTOR) hemmer.
    • Pentostatin.
    • Rituximab.
    • Imatinib.
    • Ruxolitinib.
  2. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus 0 til 2.

  3. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende:

    • Serumaspartataminotransferase (AST) og serumalaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN).
    • Totalt serumbilirubin ≤ 2 x ULN (unntatt pasienter med dokumentert Gilberts syndrom).
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 60 ml/min som beregnet ved bruk av metodestandarden for institusjonen.
  4. Hematologisk malignitet i fullstendig remisjon.
  5. Oppløste akutte effekter av enhver tidligere behandling til baseline alvorlighetsgrad eller grad ≤ 1 CTCAE bortsett fra uønskede hendelser som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter utforskerens vurdering.
  6. Serum/urin graviditetstest (for kvinner i fertil alder) som er negativ ved screening og rett før behandlingsstart (første dose). Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i minst 180 dager etter siste dose av tildelt behandling. En pasient er i fertil alder dersom han/hun, etter utrederens oppfatning, er biologisk i stand til å få barn og er seksuelt aktiv.
  7. Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten (eller en juridisk representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien.
  8. Vilje og evne til å overholde studieplanlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som har noe av følgende vil ikke bli inkludert i studien:

  1. Pasienter med aktiv malignitet med unntak av basalcellekarsinom, ikke-melanom hudkreft eller cervical carcinoma-in-situ. Andre tidligere eller samtidige maligniteter vil bli vurdert fra sak til sak.
  2. Enhver av følgende, for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene: hjerteinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, torsade de pointes eller klinisk signifikante ventrikulære arytmier.
  3. QTc-intervall >470 millisekunder ved bruk av Fridericia (QTcF).
  4. Pasienter med en aktiv, livstruende eller klinisk signifikant ukontrollert systemisk infeksjon.
  5. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
  6. Kjent malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan svekke absorpsjonen av studiemedisin (f.eks. gastrektomi eller lapbånd).
  7. Større operasjon eller stråling innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling.

  8. Tidligere behandling med:

    • En pinnsvinhemmer når som helst.
    • Et undersøkelsesmiddel for behandling av cGVHD (en tre måneders utvaskingsperiode vil være nødvendig).
  9. Samtidig behandling med ethvert undersøkelsesmiddel.
  10. Samtidig administrering av urtepreparater.
  11. Nåværende bruk på tidspunktet for studiestart eller forventet behov for legemidler som er kjente sterke CYP3A4/5-induktorer.
  12. Nåværende narkotika- eller alkoholmisbruk.
  13. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten uegnet for innreise inn i denne studien.
  14. Pasienter som er ansatte på undersøkelsesstedet eller slektninger til de ansatte på stedet som er direkte involvert i gjennomføringen av forsøket.
  15. Gravide kvinner; ammende kvinner; menn og kvinner i fertil alder som ikke bruker to svært effektiv prevensjonsmetoder eller ikke samtykker i å fortsette med to svært effektiv prevensjonsmetoder i minst 180 dager etter siste dose av forsøksproduktet.
  16. Nylige eller aktive selvmordstanker eller -adferd.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Sekvensielle kohorter med doseeskalering
Glasdegib vil bli selvadministrert oralt én gang daglig om morgenen som monoterapi i kontinuerlige 28-dagers behandlingssykluser i maksimalt 24 sykluser. De pasientene som er registrert i studien som oppnår objektive kliniske fordeler under behandling med glasdegib (definert som oppnåelse av minst en delvis respons på ett eller flere målorganer), vil få lov til å fortsette til en langsom doseabstinensfase over en periode på 6 måneder etter slutten av syklus 24. Dosereduksjonsskjemaet er fullstendig detaljert i protokollen.
Legemiddel: Glasdegib
Et doseeskalerings-/deeskaleringsdesign vil bli brukt i påfølgende pasientkohorter frem til identifisering av MTD (doseområde: 25-200 mg OD).
Andre navn:
  • PF-04449913

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert dose.
Tidsramme: Inntil 48 uker.
For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) eller maksimal administrert dose (MAD) og/eller anbefalt fase 2-dose (RP2D) av glasdegib hos personer med sklerotisk cGVHD.
Inntil 48 uker.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Uønskede hendelser.
Tidsramme: Bivirkninger vil bli vurdert fra datoen det informerte samtykkedokumentet er signert til 28 dager etter siste administrerte dose av glasdegib.

Type, forekomst, alvorlighetsgrad (gradert av National Cancer Institute [NCI] Common.

Terminologikriterier for uønskede hendelser [CTCAE], versjon 4.0), timing, intensitet og sammenheng med uønskede hendelser.
Bivirkninger vil bli vurdert fra datoen det informerte samtykkedokumentet er signert til 28 dager etter siste administrerte dose av glasdegib.
Samlet svarprosent (ORR).
Tidsramme: Respons på behandlingen vil bli evaluert på dag 1 av syklusene 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (hver syklus er 28 dager) og avslutte behandlingen.
ORR som vurdert av NIH cGVHD Response Criteria.
Respons på behandlingen vil bli evaluert på dag 1 av syklusene 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (hver syklus er 28 dager) og avslutte behandlingen.
Krav til immunsuppresjon.
Tidsramme: Endringer i det immunsuppressive regimet vil bli vurdert fra datoen for studiestart til studieavbrudd eller behandlingsslutt (opptil 48 uker).
Dosereduksjon og/eller seponering av samtidig administrerte immunsuppressive legemidler.
Endringer i det immunsuppressive regimet vil bli vurdert fra datoen for studiestart til studieavbrudd eller behandlingsslutt (opptil 48 uker).
Varighet av klinisk respons.
Tidsramme: Respons på behandlingen vil bli evaluert på dag 1 av syklus 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (hver syklus er 28 dager) og dag 28 av syklus 24,
Varighet av klinisk respons som vurdert av NIH cGVHD Response Criteria.
Respons på behandlingen vil bli evaluert på dag 1 av syklus 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (hver syklus er 28 dager) og dag 28 av syklus 24,
Overlevelsesresultater: total overlevelse.
Tidsramme: Deltakernes overlevelsesstatus vil bli fulgt fra inkludering til slutten av studien (når hver rekrutterte pasient har fullført 12 behandlingssykluser eller trukket seg fra studien).
Total overlevelse (OS).
Deltakernes overlevelsesstatus vil bli fulgt fra inkludering til slutten av studien (når hver rekrutterte pasient har fullført 12 behandlingssykluser eller trukket seg fra studien).
Overlevelsesresultater: progresjonsfri overlevelse.
Tidsramme: Progresjonsfri overlevelsesstatus for deltakerne vil bli fulgt fra inkludering til slutten av studien (når hver rekrutterte pasient har fullført 12 behandlingssykluser eller trukket seg fra studien).
Progresjonsfri overlevelse (PFS).
Progresjonsfri overlevelsesstatus for deltakerne vil bli fulgt fra inkludering til slutten av studien (når hver rekrutterte pasient har fullført 12 behandlingssykluser eller trukket seg fra studien).
Farmakokinetikk: eliminasjonshalveringstid.
Tidsramme: Dag 1 av syklus 1, 2 og 4 (hver syklus er 28 dager).
Eliminasjonshalveringstid for glasdegib.
Dag 1 av syklus 1, 2 og 4 (hver syklus er 28 dager).
Farmakokinetikk: AUC.
Tidsramme: Dag 1 av syklus 1, 2 og 4 (hver syklus er 28 dager).
Areal under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid (AUC) for hver dosegruppe.
Dag 1 av syklus 1, 2 og 4 (hver syklus er 28 dager).
Farmakokinetikk: Cmax.
Tidsramme: Dag 1 av syklus 1, 2 og 4 (hver syklus er 28 dager).
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for hver dosegruppe.
Dag 1 av syklus 1, 2 og 4 (hver syklus er 28 dager).
Farmakodynamikk: Gli1-uttrykk.
Tidsramme: Dag 1 av syklus 1 og syklus 2, 4, 13 og 25 (eller avsluttet behandling hvis pasienten ikke fortsetter til dosereduksjonsfasen).
For å utforske forholdet mellom plasmanivåer av glasdegib og Gli1-ekspresjon i mononukleære celler i perifert blod.
Dag 1 av syklus 1 og syklus 2, 4, 13 og 25 (eller avsluttet behandling hvis pasienten ikke fortsetter til dosereduksjonsfasen).
Farmakodynamikk: Gli2 uttrykk
Tidsramme: Dag 1 av syklus 1 og syklus 2, 4, 13 og 25 (eller avsluttet behandling hvis pasienten ikke fortsetter til dosereduksjonsfasen).
For å utforske forholdet mellom plasmanivåer av glasdegib og Gli2-ekspresjon i mononukleære celler i perifert blod.
Dag 1 av syklus 1 og syklus 2, 4, 13 og 25 (eller avsluttet behandling hvis pasienten ikke fortsetter til dosereduksjonsfasen).
Farmakodynamikk: Shh uttrykk.
Tidsramme: Dag 1 av syklus 1 og syklus 2, 4, 13 og 25 (eller avsluttet behandling hvis pasienten ikke fortsetter til dosereduksjonsfasen).
Å utforske forholdet mellom plasmanivåer av glasdegib og Shh-ekspresjon i mononukleære celler i perifert blod.
Dag 1 av syklus 1 og syklus 2, 4, 13 og 25 (eller avsluttet behandling hvis pasienten ikke fortsetter til dosereduksjonsfasen).

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

Etterforskere

  • Studiestol: José Antonio Pérez-Simón, M.D. Ph.D., Department of Hematology, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Spain

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

9. januar 2018

Primær fullføring (Faktiske)

9. januar 2022

Studiet fullført (Forventet)

9. juni 2022

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

5. desember 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

23. januar 2018

Først lagt ut (Faktiske)

30. januar 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

17. mars 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

16. mars 2022

Sist bekreftet

1. mars 2022

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • GLAS
  • 2017-000862-31 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Anonymiserte data for primære og sekundære variabler er planlagt delt med alle deltakere innen 6 måneder etter datafullføring

IPD-delingstidsramme

6 måneder etter datautfylling

Tilgangskriterier for IPD-deling

Etterforskere som deltar i studien frem til den endelige publiseringen er gjort

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SEVJE
  • ICF

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Sklerodermoid kronisk graft-versus-vertssykdom (lidelse)

Kliniske studier på Glasdegib

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Venezuela

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere