Glasdegib bij refractaire patiënten met sclerotische chronische graft-versus-hostziekte

Inclusiecriteria:

1. Volwassen (≥ 18 jaar) ontvangers van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie met actieve sclerotische cGVHD zonder respons, gedeeltelijke respons of recidief na 2 eerdere behandelingslijnen waaronder corticosteroïden en een van de volgende tweedelijnsbehandelingen:

   • Extracorporale fotoferese (bij voorkeur).
   • Een calcineurineremmer.
   • Een zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) -remmer.
   • Pentostatine.
   • Rituximab.
   • imatinib.
   • Ruxolitinib.
2. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus 0 tot 2.

3. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

   • Serumaspartaataminotransferase (ASAT) en serumalanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN).
   • Totaal serumbilirubine ≤ 2 x ULN (behalve patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert).
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min zoals berekend volgens de methodestandaard voor de instelling.
4. Hematologische maligniteit in volledige remissie.
5. De acute effecten van een eerdere therapie verdwenen tot de ernst van de uitgangswaarde of graad ≤ 1 CTCAE, behalve voor bijwerkingen die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormden.
6. Zwangerschapstest in serum/urine (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) die negatief is bij de screening en vlak voor aanvang van de behandeling (eerste dosis). Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling. Een patiënt is vruchtbaar als hij/zij naar het oordeel van de onderzoeker biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is.
7. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument waaruit blijkt dat de patiënt (of een wettelijke vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
8. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de geplande studiebezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een van de volgende symptomen worden niet in het onderzoek opgenomen:

1. Patiënten met actieve maligniteit, met uitzondering van basaalcelcarcinoom, niet-melanoom huidkanker of cervicaal carcinoom in situ. Andere eerdere of gelijktijdige maligniteiten zullen van geval tot geval worden bekeken.
2. Een van de volgende, op dit moment of in de voorgaande 6 maanden: myocardinfarct, aangeboren lange-QT-syndroom, torsade de pointes of klinisch significante ventriculaire aritmieën.
3. QTc-interval >470 milliseconden met behulp van de Fridericia (QTcF).
4. Patiënten met een actieve, levensbedreigende of klinisch significante ongecontroleerde systemische infectie.
5. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte of actieve hepatitis B- of C-infectie.
6. Bekend malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de absorptie van onderzoeksmedicatie kan belemmeren (bijv. gastrectomie of lapband).
7. Grote operatie of bestraling binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.

8. Voorafgaande behandeling met:

   • Een egelremmer op elk moment.
   • Een onderzoeksmiddel voor de behandeling van cGVHD (een wash-outperiode van drie maanden is vereist).
9. Gelijktijdige behandeling met een onderzoeksmiddel.
10. Gelijktijdige toediening van kruidenpreparaten.
11. Huidig ​​gebruik op het moment van aanvang van de studie of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-inductoren zijn.
12. Actueel drugs- of alcoholmisbruik.
13. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.
14. Patiënten die medewerkers van de onderzoekslocatie zijn of familieleden van die medewerkers van de locatie die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
15. Zwangere vrouwtjes; vrouwen die borstvoeding geven; mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen twee methoden van zeer effectieve anticonceptie gebruiken of niet overeenkomen twee methoden van zeer effectieve anticonceptie voort te zetten gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
16. Recente of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag.