核ミオシン VI - 乳がんの治療標的
核ミオシン VI - エストロゲン受容体陽性乳癌の治療標的?
遺伝子発現、細胞タンパク質への遺伝暗号の伝達は、生細胞における最も基本的なプロセスの 1 つです。 このプロセスは、DNA 配列を読み取ってメッセンジャー RNA (mRNA) を生成する RNA ポリメラーゼと呼ばれるタンパク質ベースの分子機械によって調整されます。mRNA は、細胞機械によって翻訳されてタンパク質を生成します。 私たちの細胞は、これらの分子機械を制御する精巧な調節メカニズムを進化させており、この調節の崩壊は癌などの病気につながります。
最近、ミオシンと呼ばれる分子が細胞の遺伝子貯蔵コンパートメント (核) で発見され、そこで RNA ポリメラーゼと相互作用してタンパク質産生を調節します。 ミオシンは通常、核の外にあり、細胞の貨物を輸送したり、筋肉の収縮を引き起こしたりするため、これは興味深いことです。 乳癌細胞では、ミオシンが豊富にあり、エストロゲン受容体と相互作用します。 英国の乳癌の大部分はエストロゲン受容体陽性であり、この受容体の活性化は癌細胞の増殖を制御する重要な要因です。 エストロゲン受容体の活性化はミオシンに依存しているようであり、この研究プロジェクトでは、ミオシンがどのように特定の遺伝子を標的とし、ミオシン自体がどのように調節されているかを調査します. これにより、エストロゲン受容体陽性乳がんにおける核ミオシンの役割についての理解が大幅に深まり、将来の医薬品開発のための新しい治療標的が特定される可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
目的と設計 このプロジェクトの主な目的は、乳癌細胞のミオシン VI (MVI) とエストロゲン受容体の間に新たに発見された相互作用の重要性を理解することです。 この研究では、MVI が調節する遺伝子の種類と、MVI とエストロゲン受容体の相互作用の部位 (核または細胞質) がエストロゲン受容体標的の発現に重要かどうかを調査します。 乳がん細胞では、エストロゲン受容体が変異して永続的に活性化され、抑制されない腫瘍増殖につながる可能性があります。 この代謝シナリオにおける MVI の役割を調査することで、ホルモン不応性エストロゲン受容体陽性乳がんの潜在的な治療域が明らかになる可能性があります。
これらの質問に答えるために、方法論は、確立された細胞株と患者のサンプルに関する実験の組み合わせを使用します。
この研究提案は、ケント大学の Chris Toseland 博士 (MVI とエストロゲン受容体との関連を特定したグループ) と、Maidstone および Tunbridge Wells NHS Trust の乳房外科、病理学、および研究開発部門との間の共同作業です。
募集 募集の潜在的な患者は、原発性乳癌の診断と最初の治療として手術を進める決定に続いて、毎週の学際的な会議で特定されます。 研究の実際の説明は、担当する乳房外科医との最初の治療計画の相談中に行われます。 患者には、研究に関する書面による情報と、研究看護師/乳房ケア専門看護師の連絡先番号が提供され、研究への参加を希望する場合に電話することができます。 2 回目のクリニックの予約は、共同研究者であるミス カリーナ コックスと行われ、試験について再検討し、書面による同意を得ます。 コンサルタント外科医は同意のプロセスに精通しており、患者が研究に同意する能力があるかどうかを判断します。 研究の結果は、基礎疾患、以前の治療、または現在の投薬の影響を受ける可能性があるため、代謝障害、重大な併存疾患、および局所進行性または転移性疾患を有するすべての患者、およびがん治療の既往歴がある患者は除外します。 .
守秘義務 この調査は、「カルディコット原則」の範囲内で実施されます。 研究に登録された患者には、実験のためにケント大学に送られるサンプルに使用される一意の識別番号が与えられます。 臨床共同治験責任医師は、人口統計学的および臨床病理学的腫瘍データを含む、患者を特定できる情報の安全なデータベースを維持します。
利益相反 この研究には利益相反はありません。 この研究に関連する出版物は要約され、参加患者に配布されます。
組織サンプルは無期限に保存されません。 新鮮な凍結標本からのすべての組織が実験に使用されます。 分析が終わったパラフィン スライドは、ケント大学からメイドストーンおよびタンブリッジ ウェルズ病理学部門に返却されます。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究場所
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Kent
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Maidstone、Kent、イギリス、ME16 9QQ
- 募集
- Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
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コンタクト：
- Karina Cox, FRCS MD
- 電話番号：00 44 1622 22 4111
- メール：karina.cox@nhs.net
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 早期乳がんの臨床診断
- 2cmを超える触知可能な腫瘍
- 一次外科治療の予定
除外基準:
- 局所進行乳がん
- 転移性乳がん
- 重大な合併症（ASA 4以上）
- 乳がんの既往歴
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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ケース
メイドストーン病院で一次外科治療を受けている T2 (>2cm) の触知可能な浸潤性乳がんと新たに診断された 100 人の女性を登録します。 代謝障害、重大な合併症、局所進行性または転移性疾患を有するすべての患者、およびがん治療の既往がある患者はすべて除外します。 腫瘍の大きさ、グレード、表現型、ER、プロゲステロン受容体（PR）、Her-2 の発現状態、患者の人口統計学的情報に関するデータを収集します。 ミオシン VI とエストロゲン受容体との関連を調査します。 |
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コントロール
コントロール乳房組織のコホートは、良性の乳房外科手術を受けている 20 人の患者から得られます。
縮小乳房形成術を受けた対照患者については、切除された組織のコア生検が行われますが、他のタイプの良性手術を受けた患者は、切除される病変の周囲の乳房組織から追加のコア生検が行われます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍組織におけるミオシン VI およびエストロゲン受容体標的の遺伝子発現。
時間枠：24時間
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RT-qPCR 実験により、腫瘍由来 RNA におけるミオシン VI およびエストロゲン受容体ターゲットの相対的発現を測定し、対照乳房組織と比較します。
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24時間
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腫瘍組織におけるミオシン VI タンパク質の定量化。
時間枠：24時間。
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ウェスタンブロット分析と細胞分画により、核および細胞質コンパートメント内の 100 mg の腫瘍組織から抽出された総タンパク質と比較したミオシン VI の相対量を決定し、対照組織と比較します。
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24時間。
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腫瘍ゲノム上のミオシン VI の局在
時間枠：24時間。
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腫瘍ゲノムにおけるミオシン VI の位置を決定し、対照組織と比較するためのクロマチン免疫沈降実験。
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24時間。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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異なる乳癌予後グループ間の核ミオシン VI およびエストロゲン受容体局在の比較。
時間枠：3ヶ月
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パラフィン保存腫瘍組織に対する免疫組織化学実験では、核ミオシン VI およびエストロゲン受容体の存在を判定し、スコアリング システムを使用して、乳癌予後グループと対照組織を比較します。
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3ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Hazel Everest、Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Vreugde S, Ferrai C, Miluzio A, Hauben E, Marchisio PC, Crippa MP, Bussi M, Biffo S. Nuclear myosin VI enhances RNA polymerase II-dependent transcription. Mol Cell. 2006 Sep 1;23(5):749-55. doi: 10.1016/j.molcel.2006.07.005.
- Su AI, Welsh JB, Sapinoso LM, Kern SG, Dimitrov P, Lapp H, Schultz PG, Powell SM, Moskaluk CA, Frierson HF Jr, Hampton GM. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res. 2001 Oct 15;61(20):7388-93.
- Dunn TA, Chen S, Faith DA, Hicks JL, Platz EA, Chen Y, Ewing CM, Sauvageot J, Isaacs WB, De Marzo AM, Luo J. A novel role of myosin VI in human prostate cancer. Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1843-54. doi: 10.2353/ajpath.2006.060316.
- Wang H, Wang B, Zhu W, Yang Z. Lentivirus-Mediated Knockdown of Myosin VI Inhibits Cell Proliferation of Breast Cancer Cell. Cancer Biother Radiopharm. 2015 Oct;30(8):330-5. doi: 10.1089/cbr.2014.1759. Epub 2015 Sep 25.
- Yoshida H, Cheng W, Hung J, Montell D, Geisbrecht E, Rosen D, Liu J, Naora H. Lessons from border cell migration in the Drosophila ovary: A role for myosin VI in dissemination of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8144-9. doi: 10.1073/pnas.0400400101. Epub 2004 May 14.
- Spudich G, Chibalina MV, Au JS, Arden SD, Buss F, Kendrick-Jones J. Myosin VI targeting to clathrin-coated structures and dimerization is mediated by binding to Disabled-2 and PtdIns(4,5)P2. Nat Cell Biol. 2007 Feb;9(2):176-83. doi: 10.1038/ncb1531. Epub 2006 Dec 24.
- Morriswood B, Ryzhakov G, Puri C, Arden SD, Roberts R, Dendrou C, Kendrick-Jones J, Buss F. T6BP and NDP52 are myosin VI binding partners with potential roles in cytokine signalling and cell adhesion. J Cell Sci. 2007 Aug 1;120(Pt 15):2574-85. doi: 10.1242/jcs.007005. Epub 2007 Jul 17.
- Naccache SN, Hasson T, Horowitz A. Binding of internalized receptors to the PDZ domain of GIPC/synectin recruits myosin VI to endocytic vesicles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 22;103(34):12735-40. doi: 10.1073/pnas.0605317103. Epub 2006 Aug 14. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15272.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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乳がんの臨床試験
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