- ICH GCP
- USA klinikai vizsgálatok nyilvántartása
- Klinikai vizsgálat NCT03430024
Nukleáris miozin VI – terápiás célpont a mellrákban
Nukleáris miozin VI – terápiás cél az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákban?
A génexpresszió, a genetikai kód átvitele a sejtfehérjékbe az egyik legalapvetőbb folyamat az élő sejtekben. Ezt a folyamatot fehérjealapú molekuláris gépek, úgynevezett RNS-polimerázok irányítják, amelyek a DNS-szekvenciát beolvasva hírvivő RNS-t (mRNS) állítanak elő, amelyet a sejtes gépezet lefordít fehérjék előállítására. Sejtjeink kidolgozott szabályozási mechanizmusokat fejlesztettek ki e molekuláris gépezetek szabályozására, és e szabályozás megbomlása olyan betegségekhez vezet, mint a rák.
A közelmúltban a miozinoknak nevezett molekulákat fedezték fel a sejt genetikai tárolójában (a sejtmagban), ahol kölcsönhatásba lépnek az RNS-polimerázokkal a fehérjetermelés szabályozása érdekében. Ez azért érdekes, mert a miozinok általában a sejtmagon kívül találhatók, szállítva a sejtes rakományt vagy izomösszehúzódást generálva. Az emlőráksejtekben a miozin bőségesen fordul elő, és kölcsönhatásba lép az ösztrogénreceptorral. Az Egyesült Királyságban a mellrák nagy része ösztrogénreceptor-pozitív, és ennek a receptornak az aktiválása a rákos sejtek növekedését szabályozó fontos tényező. Úgy tűnik, hogy az ösztrogénreceptor aktiválása a miozintól függ, és ez a kutatási projekt azt vizsgálja, hogy a miozinok hogyan irányulnak meghatározott génekre, és hogyan szabályozzák őket. Ez nagyban javítja majd a nukleáris miozinok ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákban betöltött szerepének megértését, és új terápiás célpontot azonosíthat a jövőbeni gyógyszerfejlesztés számára.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Cél és tervezés A projekt elsődleges célja a miozin VI (MVI) és az ösztrogénreceptor közötti újonnan felfedezett kölcsönhatás jelentőségének megértése emlőráksejtekben. A tanulmány azt vizsgálja, hogy az MVI milyen típusú géneket szabályoz, és hogy az MVI-ösztrogénreceptor kölcsönhatás helyei (nukleusz vagy citoplazma) fontosak-e az ösztrogénreceptor-célpontok expressziójához. Az emlőráksejtekben az ösztrogénreceptorok mutálódnak, hogy véglegesen aktiválódjanak, ami gátlástalan tumornövekedéshez vezet. Az MVI szerepének vizsgálata ebben a metabolikus forgatókönyvben potenciális terápiás ablakot tárhat fel a hormonrefrakter ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák számára.
E kérdések megválaszolása érdekében a módszertan a kialakult sejtvonalakon és a betegmintákon végzett kísérletek kombinációját fogja használni.
A kutatási javaslat Dr. Chris Toseland (akinek csoportja az MVI és az ösztrogénreceptor közötti kapcsolatot azonosította) együttműködése a Kenti Egyetemen, valamint a Maidstone és Tunbridge Wells NHS Trust emlősebészeti, patológiai és kutatási és fejlesztési osztálya.
Toborzás Az elsődleges emlőrák diagnózisát és az első kezelésként történő műtétről szóló döntést követően a heti multidiszciplináris találkozón azonosítják a potenciális betegeket. A vizsgálat tényleges magyarázata a kezelő emlősebésszel folytatott első kezeléstervezési konzultáció során történik. A páciens írásos tájékoztatást kap a vizsgálatról, valamint egy kutatónővér/emlőgondozó szakápoló elérhetőségi számát, amelyet felhívhat, ha részt kíván venni a vizsgálatban. Karina Cox kisasszonnyal egy második klinikai időpontot is megbeszélnek, hogy újra megvitassák a vizsgálatot és megszerezzék az írásos beleegyezést. A konzultáns sebész ismeri a beleegyezés folyamatát, és eldönti, hogy a beteg képes-e beleegyezését adni a vizsgálatba. Kizárunk minden olyan beteget, akinek anyagcserezavara, jelentős társbetegsége és lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegsége van, valamint azokat, akiknek a kórtörténetében rákkezelés szerepel, mivel a vizsgálat eredményeit befolyásolhatja az alapbetegségük, a korábbi kezelésük vagy a jelenlegi gyógyszeres kezelésük. .
Titoktartás A tanulmány a „Caldicott elvek” szerint történik. A vizsgálatba bevont betegek egyedi azonosító számot kapnak, amelyet a Kenti Egyetemnek kísérletekre küldött mintákon használnak majd. A klinikai társkutató biztonságos adatbázist tart fenn a betegek azonosítására alkalmas adatokból, beleértve a demográfiai és klinikai-patológiai tumoradatokat.
Összeférhetetlenség Ebben a tanulmányban nincs összeférhetetlenség. A kutatással kapcsolatos minden publikációt összefoglalunk, és kiosztunk a résztvevő betegeknek.
A szövetmintákat nem tároljuk korlátlan ideig. A frissen fagyasztott mintákból származó összes szövetet felhasználjuk a kísérletekhez. Az elemzést követően a paraffinlemezeket visszaküldik a Kenti Egyetemről a Maidstone és Tunbridge Wells Patológiai Osztályra.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Kent
-
Maidstone, Kent, Egyesült Királyság, ME16 9QQ
- Toborzás
- Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
-
Kapcsolatba lépni:
- Karina Cox, FRCS MD
- Telefonszám: 00 44 1622 22 4111
- E-mail: karina.cox@nhs.net
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A korai emlőrák klinikai diagnózisa
- 2 cm-nél nagyobb tapintható daganat
- Elsődleges sebészeti kezelésre tervezett
Kizárási kritériumok:
- Lokálisan előrehaladott emlőrák
- Áttétes emlőrák
- Jelentős társbetegségek (ASA 4 vagy magasabb)
- Az emlőrák korábbi története
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Esetek
A Maidstone Kórházban 100 újonnan diagnosztizált T2 (>2 cm) tapintható invazív emlőrákos nőt veszünk fel elsődleges műtéti kezelésre. Kizárunk minden olyan beteget, akinek anyagcserezavara, jelentős társbetegsége és lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegsége van, valamint azokat, akiknek a kórtörténetében daganatos kezelés szerepel. Adatokat fogunk gyűjteni a tumor méretéről, fokozatáról és fenotípusáról, valamint az ER-ről, a progeszteron receptorról (PR) és a Her-2 expressziós állapotáról, valamint a betegek demográfiai adatairól. Megvizsgáljuk a Myosin VI és az ösztrogén receptor kapcsolatát. |
|
|
Vezérlők
A kontroll emlőszövet egy csoportját 20, jóindulatú sebészeti emlőkezelésen áteső betegtől nyerik ki.
Azoknál a kontroll betegeknél, akiknél redukciós mammoplasztikát végeznek, a kimetszett szövetből magbiopsziát vesznek, de a más típusú jóindulatú műtéten átesett betegeknél extra magbiopsziát vesznek a kimetszett elváltozást körülvevő mellszövetből.
|
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A miozin VI génexpressziója és az ösztrogénreceptor célpontjai a tumorszövetben.
Időkeret: 24 óra
|
RT-qPCR kísérletek a Myosin VI és az ösztrogénreceptor célpontok relatív expressziójának meghatározására tumor eredetű RNS-ben, és összehasonlítják a kontroll emlőszövettel.
|
24 óra
|
|
A Myosin VI fehérje mennyiségi meghatározása tumorszövetben.
Időkeret: 24 óra.
|
Western-blot analízis és sejtfrakcionálás a Myosin VI relatív mennyiségének meghatározására a nukleáris és citoplazmatikus kompartmentekben 100 mg tumorszövetből extrahált teljes fehérjéhez viszonyítva, és összehasonlítjuk a kontrollszövettel.
|
24 óra.
|
|
A Myosin VI lokalizációja a tumor genomon
Időkeret: 24 óra.
|
Kromatin-immunprecipitációs kísérletek a Myosin VI helyzetének meghatározására a tumorgenomban és összehasonlításra a kontrollszövettel.
|
24 óra.
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A nukleáris miozin VI és az ösztrogén receptor lokalizáció összehasonlítása a különböző emlőrák prognosztikai csoportok között.
Időkeret: 3 hónap
|
Immunhisztokémiai kísérletek paraffinnal megőrzött daganatszöveten a nukleáris miozin VI és ösztrogénreceptorok jelenlétének meghatározására, valamint pontozási rendszer segítségével az emlőrák prognosztikai csoportjai és a kontrollszövet összehasonlítása.
|
3 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Vreugde S, Ferrai C, Miluzio A, Hauben E, Marchisio PC, Crippa MP, Bussi M, Biffo S. Nuclear myosin VI enhances RNA polymerase II-dependent transcription. Mol Cell. 2006 Sep 1;23(5):749-55. doi: 10.1016/j.molcel.2006.07.005.
- Su AI, Welsh JB, Sapinoso LM, Kern SG, Dimitrov P, Lapp H, Schultz PG, Powell SM, Moskaluk CA, Frierson HF Jr, Hampton GM. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res. 2001 Oct 15;61(20):7388-93.
- Dunn TA, Chen S, Faith DA, Hicks JL, Platz EA, Chen Y, Ewing CM, Sauvageot J, Isaacs WB, De Marzo AM, Luo J. A novel role of myosin VI in human prostate cancer. Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1843-54. doi: 10.2353/ajpath.2006.060316.
- Wang H, Wang B, Zhu W, Yang Z. Lentivirus-Mediated Knockdown of Myosin VI Inhibits Cell Proliferation of Breast Cancer Cell. Cancer Biother Radiopharm. 2015 Oct;30(8):330-5. doi: 10.1089/cbr.2014.1759. Epub 2015 Sep 25.
- Yoshida H, Cheng W, Hung J, Montell D, Geisbrecht E, Rosen D, Liu J, Naora H. Lessons from border cell migration in the Drosophila ovary: A role for myosin VI in dissemination of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8144-9. doi: 10.1073/pnas.0400400101. Epub 2004 May 14.
- Spudich G, Chibalina MV, Au JS, Arden SD, Buss F, Kendrick-Jones J. Myosin VI targeting to clathrin-coated structures and dimerization is mediated by binding to Disabled-2 and PtdIns(4,5)P2. Nat Cell Biol. 2007 Feb;9(2):176-83. doi: 10.1038/ncb1531. Epub 2006 Dec 24.
- Morriswood B, Ryzhakov G, Puri C, Arden SD, Roberts R, Dendrou C, Kendrick-Jones J, Buss F. T6BP and NDP52 are myosin VI binding partners with potential roles in cytokine signalling and cell adhesion. J Cell Sci. 2007 Aug 1;120(Pt 15):2574-85. doi: 10.1242/jcs.007005. Epub 2007 Jul 17.
- Naccache SN, Hasson T, Horowitz A. Binding of internalized receptors to the PDZ domain of GIPC/synectin recruits myosin VI to endocytic vesicles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 22;103(34):12735-40. doi: 10.1073/pnas.0605317103. Epub 2006 Aug 14. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15272.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)
Elsődleges befejezés (VÁRHATÓ)
A tanulmány befejezése (VÁRHATÓ)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (TÉNYLEGES)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 17/09/621_Myosin VI
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .