Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Nucleaire myosine VI - een therapeutisch doelwit bij borstkanker

11 november 2019 bijgewerkt door: Karina Cox, Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

Nucleaire myosine VI - een therapeutisch doelwit bij oestrogeenreceptor-positieve borstkanker?

Genexpressie, de overdracht van de genetische code in cellulaire eiwitten, is een van de meest fundamentele processen in levende cellen. Dit proces wordt georkestreerd door op eiwitten gebaseerde moleculaire machines, RNA-polymerasen genaamd, die de DNA-sequentie lezen om boodschapper-RNA (mRNA) te genereren, dat door de cellulaire machinerie wordt vertaald om eiwitten te maken. Onze cellen hebben uitgebreide regulatiemechanismen ontwikkeld om deze moleculaire machines te beheersen en een storing in deze regulatie leidt tot ziekten zoals kanker.

Onlangs zijn moleculen, myosines genaamd, ontdekt in het genetische opslagcompartiment van de cel (de kern) waar ze een interactie aangaan met RNA-polymerasen om de eiwitproductie te reguleren. Dit is interessant omdat myosinen meestal buiten de kern worden gevonden om cellulaire lading te transporteren of spiercontractie te genereren. In borstkankercellen is myosine overvloedig aanwezig en interageert het met de oestrogeenreceptor. De meerderheid van borstkanker in het VK is oestrogeenreceptor-positief en activering van deze receptor is een belangrijke factor die de groei van kankercellen regelt. Oestrogeenreceptoractivering lijkt afhankelijk te zijn van myosine en dit onderzoeksproject zal onderzoeken hoe myosines gericht zijn op specifieke genen en hoe ze zelf worden gereguleerd. Dit zal ons begrip van de rol van nucleaire myosinen bij oestrogeenreceptor-positieve borstkanker aanzienlijk vergroten en kan een nieuw therapeutisch doelwit voor toekomstige geneesmiddelenontwikkeling identificeren.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Doel en ontwerp Het primaire doel van dit project is het begrijpen van de betekenis van de nieuw ontdekte interactie tussen myosine VI (MVI) en de oestrogeenreceptor in borstkankercellen. De studie zal de soorten genen onderzoeken die MVI reguleert en of de plaatsen van MVI-oestrogeenreceptorinteracties (nucleus of cytoplasma) belangrijk zijn voor de expressie van oestrogeenreceptordoelen. In borstkankercellen kunnen oestrogeenreceptoren muteren om permanent geactiveerd te worden, wat leidt tot ongebreidelde tumorgroei. Onderzoek naar de rol van MVI in dit metabolische scenario kan een potentieel therapeutisch venster onthullen voor hormoon-refractaire oestrogeenreceptor-positieve borstkanker.

Om deze vragen te beantwoorden, zal de methodologie een combinatie van experimenten op gevestigde cellijnen en patiëntmonsters gebruiken.

Het onderzoeksvoorstel is een gezamenlijke inspanning van Dr. Chris Toseland (wiens groep de link tussen MVI en de oestrogeenreceptor heeft geïdentificeerd) aan de Universiteit van Kent en de afdelingen Borstchirurgie, Pathologie en Onderzoek en Ontwikkeling van Maidstone en Tunbridge Wells NHS Trust.

Werving Potentiële patiënten voor rekrutering zullen worden geïdentificeerd tijdens de wekelijkse multidisciplinaire bijeenkomst na een diagnose van primaire borstkanker en een beslissing om door te gaan met een operatie als eerste behandeling. De daadwerkelijke uitleg van het onderzoek vindt plaats tijdens het eerste behandelplanningsgesprek met de behandelend mammachirurg. De patiënt krijgt schriftelijke informatie over het onderzoek, evenals een contactnummer van een onderzoeksverpleegkundige/mamaverpleegkundige die ze kunnen bellen als ze aan het onderzoek willen deelnemen. Er zal een tweede kliniekafspraak worden gemaakt met de mede-onderzoeker, mevrouw Karina Cox, om de proef opnieuw te bespreken en schriftelijke toestemming te verkrijgen. De adviserende chirurg is bekend met het toestemmingsproces en zal bepalen of de patiënt in staat is om toestemming te geven voor het onderzoek. We zullen alle patiënten met een stofwisselingsstoornis, significante comorbiditeit en lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte uitsluiten, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van kankerbehandeling, aangezien de resultaten van de studie kunnen worden beïnvloed door hun onderliggende aandoening, eerdere behandeling of huidige medicatie .

Vertrouwelijkheid Het onderzoek zal worden uitgevoerd binnen de 'Caldicott Principles'. Patiënten die deelnemen aan het onderzoek krijgen een uniek identificatienummer dat wordt gebruikt op monsters die voor experimenten naar de Universiteit van Kent worden gestuurd. De klinische co-onderzoeker zal een beveiligde database bijhouden van patiëntidentificeerbare informatie, inclusief demografische en klinisch-pathologische tumorgegevens.

Belangenverstrengeling Er zijn geen belangenverstrengeling bij deze studie. Alle publicaties met betrekking tot dit onderzoek zullen worden samengevat en verspreid onder de deelnemende patiënten.

Weefselmonsters worden niet voor onbepaalde tijd bewaard. Al het weefsel van de vers ingevroren monsters zal voor de experimenten worden gebruikt. De paraffineglaasjes zullen na analyse worden teruggestuurd van de Universiteit van Kent naar de Pathologieafdeling van Maidstone en Tunbridge Wells.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Verwacht)

120

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigd Koninkrijk
    • Kent
      • Maidstone, Kent, Verenigd Koninkrijk, ME16 9QQ
        • Werving
        • Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 85 jaar (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Vrouw

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

Weefsel zal worden verkregen van patiënten bij wie de diagnose vroege invasieve borstkanker is gesteld en die een primaire operatie ondergaan. We zullen 100 vrouwen inschrijven bij wie onlangs de diagnose T2 (> 2 cm) palpabele invasieve borstkanker is gesteld, die een primaire chirurgische behandeling ondergaan in het Maidstone Hospital.

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Klinische diagnose van vroege borstkanker
  • Palpabele tumor groter dan 2 cm
  • Gepland voor primaire chirurgische behandeling

Uitsluitingscriteria:

  • Lokaal gevorderde borstkanker
  • Uitgezaaide borstkanker
  • Significante comorbiditeiten (ASA 4 of hoger)
  • Voorgeschiedenis van borstkanker

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Interventie / Behandeling
Gevallen

We zullen 100 vrouwen inschrijven bij wie onlangs de diagnose T2 (> 2 cm) palpabele invasieve borstkanker is gesteld, die een primaire chirurgische behandeling ondergaan in het Maidstone Hospital. We sluiten alle patiënten uit met een stofwisselingsstoornis, significante comorbiditeit en lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van kankerbehandeling. We zullen gegevens verzamelen over tumorgrootte, graad en fenotype, evenals ER, progesteronreceptor (PR) en Her-2-expressiestatus en demografische informatie van de patiënt.

We zullen de associatie van Myosin VI met oestrogeenreceptor onderzoeken.
Ander: Associatie van Myosin VI met oestrogeenreceptor
  1. Analyse van genexpressie - RNA wordt geëxtraheerd uit 100 mg weefsel en vervolgens onderworpen aan RT-qPCR om de relatieve expressieniveaus van verschillende genen te bepalen, waaronder MVI- en ER-targets. We zullen dezelfde aanpak gebruiken om te bepalen welke isovormen van MVI in het weefsel tot expressie komen.
  2. Eiwitgehalte-analyse - Totaal eiwit zal worden geëxtraheerd uit 100 mg weefsel en Western-blot-analyse zal worden gebruikt om de relatieve hoeveelheden MVI te bepalen. Bovendien zullen we celfractionering gebruiken om de relatieve hoeveelheden nucleair versus cytoplasmatisch eiwit te bepalen.
  3. Genomische analyse - Chromatine-immunoprecipitatie (ChIP) experimenten worden uitgevoerd op 100 mg weefselmonster. Hier zullen we de lokalisatie van MVI op het genoom binnen de verschillende weefsels bepalen.
Controles
Een cohort van controleborstweefsel zal worden verkregen van 20 patiënten die goedaardige chirurgische borstprocedures ondergaan. Voor die controlepatiënten die mammoplastieken hebben ondergaan, zal het uitgesneden weefsel een kernbiopsie ondergaan, maar bij patiënten die andere soorten goedaardige operaties ondergaan, wordt een extra kernbiopsie genomen uit borstweefsel rond de laesie die wordt uitgesneden.
Ander: Associatie van Myosin VI met oestrogeenreceptor
  1. Analyse van genexpressie - RNA wordt geëxtraheerd uit 100 mg weefsel en vervolgens onderworpen aan RT-qPCR om de relatieve expressieniveaus van verschillende genen te bepalen, waaronder MVI- en ER-targets. We zullen dezelfde aanpak gebruiken om te bepalen welke isovormen van MVI in het weefsel tot expressie komen.
  2. Eiwitgehalte-analyse - Totaal eiwit zal worden geëxtraheerd uit 100 mg weefsel en Western-blot-analyse zal worden gebruikt om de relatieve hoeveelheden MVI te bepalen. Bovendien zullen we celfractionering gebruiken om de relatieve hoeveelheden nucleair versus cytoplasmatisch eiwit te bepalen.
  3. Genomische analyse - Chromatine-immunoprecipitatie (ChIP) experimenten worden uitgevoerd op 100 mg weefselmonster. Hier zullen we de lokalisatie van MVI op het genoom binnen de verschillende weefsels bepalen.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Genexpressie van Myosin VI en oestrogeenreceptordoelen in tumorweefsel.
Tijdsspanne: 24 uur
RT-qPCR-experimenten om de relatieve expressie van Myosin VI en oestrogeenreceptordoelen in van tumor afgeleid RNA te bepalen en te vergelijken met controleborstweefsel.
24 uur
Kwantificering van Myosin VI-eiwit in tumorweefsel.
Tijdsspanne: 24 uur.
Western-blot-analyse en celfractionering om relatieve hoeveelheden Myosin VI te bepalen in vergelijking met het totale eiwit geëxtraheerd uit 100 mg tumorweefsel in nucleaire en cytoplasmatische compartimenten en te vergelijken met controleweefsel.
24 uur.
Lokalisatie van Myosin VI op het tumorgenoom
Tijdsspanne: 24 uur.
Chromatine-immunoprecipitatie-experimenten om de positie van Myosin VI in het tumorgenoom te bepalen en te vergelijken met controleweefsel.
24 uur.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vergelijking van nucleaire myosine VI en oestrogeenreceptorlokalisatie tussen verschillende prognostische groepen voor borstkanker.
Tijdsspanne: 3 maanden
Immunohistochemie-experimenten op in paraffine geconserveerd tumorweefsel om de aanwezigheid van nucleaire myosine VI- en oestrogeenreceptoren te bepalen en, met behulp van een scoresysteem, vergelijkingen te maken tussen prognostische groepen voor borstkanker en controleweefsel.
3 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

Medewerkers

University of Kent

Onderzoekers

  • Studie directeur: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

5 mei 2019

Primaire voltooiing (VERWACHT)

1 december 2020

Studie voltooiing (VERWACHT)

1 december 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

11 januari 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

9 februari 2018

Eerst geplaatst (WERKELIJK)

12 februari 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

13 november 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 november 2019

Laatst geverifieerd

1 november 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 17/09/621_Myosin VI

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Borstkanker

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Poland

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren