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- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03430024
Myosine nucléaire VI - une cible thérapeutique dans le cancer du sein
Myosine nucléaire VI - une cible thérapeutique dans le cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes ?
L'expression génique, le transfert du code génétique dans les protéines cellulaires est l'un des processus les plus fondamentaux des cellules vivantes. Ce processus est orchestré par des machines moléculaires à base de protéines, appelées ARN polymérases, qui lisent la séquence d'ADN pour générer de l'ARN messager (ARNm), qui est traduit par la machinerie cellulaire pour fabriquer des protéines. Nos cellules ont développé des mécanismes de régulation élaborés pour contrôler ces machines moléculaires et une rupture de cette régulation conduit à des maladies telles que le cancer.
Récemment, des molécules appelées myosines ont été découvertes dans le compartiment de stockage génétique de la cellule (le noyau) où elles interagissent avec les ARN polymérases pour réguler la production de protéines. Ceci est intéressant car les myosines se trouvent généralement à l'extérieur du noyau transportant une cargaison cellulaire ou générant une contraction musculaire. Dans les cellules cancéreuses du sein, la myosine est abondante et interagit avec le récepteur des œstrogènes. La majorité des cancers du sein au Royaume-Uni sont positifs pour les récepteurs aux œstrogènes et l'activation de ce récepteur est un facteur important contrôlant la croissance des cellules cancéreuses. L'activation des récepteurs aux œstrogènes semble dépendre de la myosine et ce projet de recherche étudiera comment les myosines ciblent des gènes spécifiques et comment elles sont elles-mêmes régulées. Cela améliorera considérablement notre compréhension du rôle des myosines nucléaires dans le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs et pourrait identifier une nouvelle cible thérapeutique pour le développement futur de médicaments.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Objectif et conception L'objectif principal de ce projet est de comprendre l'importance de l'interaction récemment découverte entre la myosine VI (MVI) et le récepteur des œstrogènes dans les cellules cancéreuses du sein. L'étude examinera les types de gènes que le MVI régule et déterminera si les sites d'interactions entre le MVI et les récepteurs des œstrogènes (noyau ou cytoplasme) sont importants pour l'expression des cibles des récepteurs des œstrogènes. Dans les cellules cancéreuses du sein, les récepteurs des œstrogènes peuvent muter pour devenir activés de façon permanente, entraînant une croissance tumorale incontrôlée. L'étude du rôle du MVI dans ce scénario métabolique peut révéler une fenêtre thérapeutique potentielle pour le cancer du sein positif aux récepteurs d'œstrogènes réfractaires aux hormones.
Afin de répondre à ces questions, la méthodologie utilisera une combinaison d'expériences sur des lignées cellulaires établies et des échantillons de patients.
La proposition de recherche est un effort de collaboration entre le Dr Chris Toseland (dont le groupe a identifié le lien entre le MVI et le récepteur des œstrogènes) de l'Université du Kent et les départements de chirurgie mammaire, de pathologie et de recherche et développement de Maidstone et de Tunbridge Wells NHS Trust.
Recrutement Les patientes potentielles à recruter seront identifiées lors de la réunion multidisciplinaire hebdomadaire suite à un diagnostic de cancer du sein primitif et à la décision de procéder à la chirurgie comme premier traitement. L'explication proprement dite de l'étude aura lieu lors de la première consultation de planification du traitement avec le chirurgien mammaire traitant. La patiente recevra des informations écrites sur l'étude ainsi que le numéro de contact d'une infirmière de recherche/infirmière spécialiste des soins du sein qu'elle pourra appeler si elle souhaite être incluse dans l'étude. Un deuxième rendez-vous à la clinique sera pris avec la co-investigatrice Mlle Karina Cox pour rediscuter de l'essai et obtenir un consentement écrit. Le chirurgien consultant connaît le processus de consentement et déterminera si le patient a la capacité de donner son consentement à l'étude. Nous exclurons tous les patients présentant un trouble métabolique, des comorbidités importantes et une maladie localement avancée ou métastatique, ainsi que ceux ayant des antécédents de traitement contre le cancer, car les résultats de l'étude peuvent être affectés par leur trouble sous-jacent, leur traitement antérieur ou leur médication actuelle. .
Confidentialité L'étude sera menée dans le cadre des "principes de Caldicott". Les patients inscrits à l'étude recevront un numéro d'identification unique qui sera utilisé sur les échantillons envoyés à l'Université du Kent pour des expériences. Le co-chercheur clinique maintiendra une base de données sécurisée d'informations identifiables sur les patients, y compris des données démographiques et clinico-pathologiques sur les tumeurs.
Conflit d'intérêts Il n'y a aucun conflit d'intérêts avec cette étude. Toutes les publications relatives à cette recherche seront résumées et distribuées aux patients participants.
Les échantillons de tissus ne seront pas conservés indéfiniment. Tous les tissus des échantillons frais congelés seront utilisés pour les expériences. Les lames de paraffine, une fois analysées, seront renvoyées de l'Université du Kent au service de pathologie de Maidstone et Tunbridge Wells.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Kent
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Maidstone, Kent, Royaume-Uni, ME16 9QQ
- Recrutement
- Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
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Contact:
- Karina Cox, FRCS MD
- Numéro de téléphone: 00 44 1622 22 4111
- E-mail: karina.cox@nhs.net
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic clinique du cancer du sein précoce
- Tumeur palpable supérieure à 2 cm
- Prévu pour un traitement chirurgical primaire
Critère d'exclusion:
- Cancer du sein localement avancé
- Cancer du sein métastatique
- Co-morbidités significatives (ASA 4 ou plus)
- Antécédents de cancer du sein
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Cas
Nous inscrirons 100 femmes nouvellement diagnostiquées avec un cancer du sein invasif palpable T2 (> 2 cm) ayant un traitement chirurgical primaire à l'hôpital Maidstone. Nous exclurons tous les patients présentant un trouble métabolique, des comorbidités importantes et une maladie localement avancée ou métastatique ainsi que ceux ayant des antécédents de traitement contre le cancer. Nous collecterons des données sur la taille, le grade et le phénotype de la tumeur ainsi que sur l'ER, le récepteur de la progestérone (PR) et le statut d'expression de Her-2 et des informations démographiques sur les patients. Nous étudierons l'association de la myosine VI avec le récepteur des œstrogènes. |
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Contrôles
Une cohorte de tissu mammaire témoin sera obtenue à partir de 20 patientes subissant des interventions chirurgicales mammaires bénignes.
Pour les patientes témoins ayant des mammoplasties de réduction, le tissu excisé subira une biopsie au trocart, mais les patientes ayant d'autres types de chirurgie bénigne subiront une biopsie au trocart supplémentaire prélevée sur le tissu mammaire entourant la lésion excisée.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Expression génique de la myosine VI et des cibles des récepteurs des œstrogènes dans le tissu tumoral.
Délai: 24 heures
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Expériences de RT-qPCR pour déterminer l'expression relative de la myosine VI et des cibles des récepteurs des œstrogènes dans l'ARN dérivé de la tumeur et comparer avec le tissu mammaire témoin.
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24 heures
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Quantification de la protéine Myosine VI dans le tissu tumoral.
Délai: 24 heures.
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Analyse Western-blot et fractionnement cellulaire pour déterminer les quantités relatives de myosine VI par rapport à la protéine totale extraite de 100 mg de tissu tumoral dans les compartiments nucléaire et cytoplasmique et comparer avec le tissu témoin.
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24 heures.
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Localisation de la myosine VI sur le génome tumoral
Délai: 24 heures.
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Expériences d'immunoprécipitation de la chromatine pour déterminer la position de la myosine VI dans le génome tumoral et comparer avec le tissu témoin.
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24 heures.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Comparaison de la myosine nucléaire VI et de la localisation des récepteurs aux œstrogènes entre différents groupes pronostiques du cancer du sein.
Délai: 3 mois
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Expériences d'immunohistochimie sur des tissus tumoraux conservés à la paraffine pour déterminer la présence de récepteurs nucléaires de la myosine VI et des œstrogènes et, à l'aide d'un système de notation, comparer les groupes pronostiques du cancer du sein et les tissus témoins.
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3 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
Publications et liens utiles
Publications générales
- Vreugde S, Ferrai C, Miluzio A, Hauben E, Marchisio PC, Crippa MP, Bussi M, Biffo S. Nuclear myosin VI enhances RNA polymerase II-dependent transcription. Mol Cell. 2006 Sep 1;23(5):749-55. doi: 10.1016/j.molcel.2006.07.005.
- Su AI, Welsh JB, Sapinoso LM, Kern SG, Dimitrov P, Lapp H, Schultz PG, Powell SM, Moskaluk CA, Frierson HF Jr, Hampton GM. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res. 2001 Oct 15;61(20):7388-93.
- Dunn TA, Chen S, Faith DA, Hicks JL, Platz EA, Chen Y, Ewing CM, Sauvageot J, Isaacs WB, De Marzo AM, Luo J. A novel role of myosin VI in human prostate cancer. Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1843-54. doi: 10.2353/ajpath.2006.060316.
- Wang H, Wang B, Zhu W, Yang Z. Lentivirus-Mediated Knockdown of Myosin VI Inhibits Cell Proliferation of Breast Cancer Cell. Cancer Biother Radiopharm. 2015 Oct;30(8):330-5. doi: 10.1089/cbr.2014.1759. Epub 2015 Sep 25.
- Yoshida H, Cheng W, Hung J, Montell D, Geisbrecht E, Rosen D, Liu J, Naora H. Lessons from border cell migration in the Drosophila ovary: A role for myosin VI in dissemination of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8144-9. doi: 10.1073/pnas.0400400101. Epub 2004 May 14.
- Spudich G, Chibalina MV, Au JS, Arden SD, Buss F, Kendrick-Jones J. Myosin VI targeting to clathrin-coated structures and dimerization is mediated by binding to Disabled-2 and PtdIns(4,5)P2. Nat Cell Biol. 2007 Feb;9(2):176-83. doi: 10.1038/ncb1531. Epub 2006 Dec 24.
- Morriswood B, Ryzhakov G, Puri C, Arden SD, Roberts R, Dendrou C, Kendrick-Jones J, Buss F. T6BP and NDP52 are myosin VI binding partners with potential roles in cytokine signalling and cell adhesion. J Cell Sci. 2007 Aug 1;120(Pt 15):2574-85. doi: 10.1242/jcs.007005. Epub 2007 Jul 17.
- Naccache SN, Hasson T, Horowitz A. Binding of internalized receptors to the PDZ domain of GIPC/synectin recruits myosin VI to endocytic vesicles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 22;103(34):12735-40. doi: 10.1073/pnas.0605317103. Epub 2006 Aug 14. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15272.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (ANTICIPÉ)
Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 17/09/621_Myosin VI
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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