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Myosine nucléaire VI - une cible thérapeutique dans le cancer du sein

11 novembre 2019 mis à jour par: Karina Cox, Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

Myosine nucléaire VI - une cible thérapeutique dans le cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes ?

L'expression génique, le transfert du code génétique dans les protéines cellulaires est l'un des processus les plus fondamentaux des cellules vivantes. Ce processus est orchestré par des machines moléculaires à base de protéines, appelées ARN polymérases, qui lisent la séquence d'ADN pour générer de l'ARN messager (ARNm), qui est traduit par la machinerie cellulaire pour fabriquer des protéines. Nos cellules ont développé des mécanismes de régulation élaborés pour contrôler ces machines moléculaires et une rupture de cette régulation conduit à des maladies telles que le cancer.

Récemment, des molécules appelées myosines ont été découvertes dans le compartiment de stockage génétique de la cellule (le noyau) où elles interagissent avec les ARN polymérases pour réguler la production de protéines. Ceci est intéressant car les myosines se trouvent généralement à l'extérieur du noyau transportant une cargaison cellulaire ou générant une contraction musculaire. Dans les cellules cancéreuses du sein, la myosine est abondante et interagit avec le récepteur des œstrogènes. La majorité des cancers du sein au Royaume-Uni sont positifs pour les récepteurs aux œstrogènes et l'activation de ce récepteur est un facteur important contrôlant la croissance des cellules cancéreuses. L'activation des récepteurs aux œstrogènes semble dépendre de la myosine et ce projet de recherche étudiera comment les myosines ciblent des gènes spécifiques et comment elles sont elles-mêmes régulées. Cela améliorera considérablement notre compréhension du rôle des myosines nucléaires dans le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs et pourrait identifier une nouvelle cible thérapeutique pour le développement futur de médicaments.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Description détaillée

Objectif et conception L'objectif principal de ce projet est de comprendre l'importance de l'interaction récemment découverte entre la myosine VI (MVI) et le récepteur des œstrogènes dans les cellules cancéreuses du sein. L'étude examinera les types de gènes que le MVI régule et déterminera si les sites d'interactions entre le MVI et les récepteurs des œstrogènes (noyau ou cytoplasme) sont importants pour l'expression des cibles des récepteurs des œstrogènes. Dans les cellules cancéreuses du sein, les récepteurs des œstrogènes peuvent muter pour devenir activés de façon permanente, entraînant une croissance tumorale incontrôlée. L'étude du rôle du MVI dans ce scénario métabolique peut révéler une fenêtre thérapeutique potentielle pour le cancer du sein positif aux récepteurs d'œstrogènes réfractaires aux hormones.

Afin de répondre à ces questions, la méthodologie utilisera une combinaison d'expériences sur des lignées cellulaires établies et des échantillons de patients.

La proposition de recherche est un effort de collaboration entre le Dr Chris Toseland (dont le groupe a identifié le lien entre le MVI et le récepteur des œstrogènes) de l'Université du Kent et les départements de chirurgie mammaire, de pathologie et de recherche et développement de Maidstone et de Tunbridge Wells NHS Trust.

Recrutement Les patientes potentielles à recruter seront identifiées lors de la réunion multidisciplinaire hebdomadaire suite à un diagnostic de cancer du sein primitif et à la décision de procéder à la chirurgie comme premier traitement. L'explication proprement dite de l'étude aura lieu lors de la première consultation de planification du traitement avec le chirurgien mammaire traitant. La patiente recevra des informations écrites sur l'étude ainsi que le numéro de contact d'une infirmière de recherche/infirmière spécialiste des soins du sein qu'elle pourra appeler si elle souhaite être incluse dans l'étude. Un deuxième rendez-vous à la clinique sera pris avec la co-investigatrice Mlle Karina Cox pour rediscuter de l'essai et obtenir un consentement écrit. Le chirurgien consultant connaît le processus de consentement et déterminera si le patient a la capacité de donner son consentement à l'étude. Nous exclurons tous les patients présentant un trouble métabolique, des comorbidités importantes et une maladie localement avancée ou métastatique, ainsi que ceux ayant des antécédents de traitement contre le cancer, car les résultats de l'étude peuvent être affectés par leur trouble sous-jacent, leur traitement antérieur ou leur médication actuelle. .

Confidentialité L'étude sera menée dans le cadre des "principes de Caldicott". Les patients inscrits à l'étude recevront un numéro d'identification unique qui sera utilisé sur les échantillons envoyés à l'Université du Kent pour des expériences. Le co-chercheur clinique maintiendra une base de données sécurisée d'informations identifiables sur les patients, y compris des données démographiques et clinico-pathologiques sur les tumeurs.

Conflit d'intérêts Il n'y a aucun conflit d'intérêts avec cette étude. Toutes les publications relatives à cette recherche seront résumées et distribuées aux patients participants.

Les échantillons de tissus ne seront pas conservés indéfiniment. Tous les tissus des échantillons frais congelés seront utilisés pour les expériences. Les lames de paraffine, une fois analysées, seront renvoyées de l'Université du Kent au service de pathologie de Maidstone et Tunbridge Wells.

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Anticipé)

120

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

    • Kent
      • Maidstone, Kent, Royaume-Uni, ME16 9QQ
        • Recrutement
        • Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
        • Contact:
          • Karina Cox, FRCS MD
          • Numéro de téléphone: 00 44 1622 22 4111
          • E-mail: karina.cox@nhs.net

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 85 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

Des tissus seront prélevés sur des patientes diagnostiquées avec un cancer du sein invasif précoce subissant une chirurgie primaire. Nous inscrirons 100 femmes nouvellement diagnostiquées avec un cancer du sein invasif palpable T2 (> 2 cm) ayant un traitement chirurgical primaire à l'hôpital Maidstone.

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic clinique du cancer du sein précoce
  • Tumeur palpable supérieure à 2 cm
  • Prévu pour un traitement chirurgical primaire

Critère d'exclusion:

  • Cancer du sein localement avancé
  • Cancer du sein métastatique
  • Co-morbidités significatives (ASA 4 ou plus)
  • Antécédents de cancer du sein

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
Cas

Nous inscrirons 100 femmes nouvellement diagnostiquées avec un cancer du sein invasif palpable T2 (> 2 cm) ayant un traitement chirurgical primaire à l'hôpital Maidstone. Nous exclurons tous les patients présentant un trouble métabolique, des comorbidités importantes et une maladie localement avancée ou métastatique ainsi que ceux ayant des antécédents de traitement contre le cancer. Nous collecterons des données sur la taille, le grade et le phénotype de la tumeur ainsi que sur l'ER, le récepteur de la progestérone (PR) et le statut d'expression de Her-2 et des informations démographiques sur les patients.

Nous étudierons l'association de la myosine VI avec le récepteur des œstrogènes.

  1. Analyse de l'expression génique - L'ARN sera extrait de 100 mg de tissu, puis soumis à une RT-qPCR pour déterminer les niveaux d'expression relatifs de plusieurs gènes, y compris les cibles MVI et ER. Nous utiliserons la même approche pour déterminer quelles isoformes de MVI sont exprimées dans le tissu.
  2. Analyse de la teneur en protéines - La protéine totale sera extraite de 100 mg de tissu et une analyse Western-blot sera utilisée pour déterminer les quantités relatives de MVI. De plus, nous utiliserons le fractionnement cellulaire pour déterminer les quantités relatives de protéines nucléaires par rapport aux protéines cytoplasmiques.
  3. Analyse génomique - Des expériences d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) ont été réalisées sur 100 mg d'échantillon de tissu. Ici, nous déterminerons la localisation de MVI sur le génome dans les différents tissus.
Contrôles
Une cohorte de tissu mammaire témoin sera obtenue à partir de 20 patientes subissant des interventions chirurgicales mammaires bénignes. Pour les patientes témoins ayant des mammoplasties de réduction, le tissu excisé subira une biopsie au trocart, mais les patientes ayant d'autres types de chirurgie bénigne subiront une biopsie au trocart supplémentaire prélevée sur le tissu mammaire entourant la lésion excisée.
  1. Analyse de l'expression génique - L'ARN sera extrait de 100 mg de tissu, puis soumis à une RT-qPCR pour déterminer les niveaux d'expression relatifs de plusieurs gènes, y compris les cibles MVI et ER. Nous utiliserons la même approche pour déterminer quelles isoformes de MVI sont exprimées dans le tissu.
  2. Analyse de la teneur en protéines - La protéine totale sera extraite de 100 mg de tissu et une analyse Western-blot sera utilisée pour déterminer les quantités relatives de MVI. De plus, nous utiliserons le fractionnement cellulaire pour déterminer les quantités relatives de protéines nucléaires par rapport aux protéines cytoplasmiques.
  3. Analyse génomique - Des expériences d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) ont été réalisées sur 100 mg d'échantillon de tissu. Ici, nous déterminerons la localisation de MVI sur le génome dans les différents tissus.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Expression génique de la myosine VI et des cibles des récepteurs des œstrogènes dans le tissu tumoral.
Délai: 24 heures
Expériences de RT-qPCR pour déterminer l'expression relative de la myosine VI et des cibles des récepteurs des œstrogènes dans l'ARN dérivé de la tumeur et comparer avec le tissu mammaire témoin.
24 heures
Quantification de la protéine Myosine VI dans le tissu tumoral.
Délai: 24 heures.
Analyse Western-blot et fractionnement cellulaire pour déterminer les quantités relatives de myosine VI par rapport à la protéine totale extraite de 100 mg de tissu tumoral dans les compartiments nucléaire et cytoplasmique et comparer avec le tissu témoin.
24 heures.
Localisation de la myosine VI sur le génome tumoral
Délai: 24 heures.
Expériences d'immunoprécipitation de la chromatine pour déterminer la position de la myosine VI dans le génome tumoral et comparer avec le tissu témoin.
24 heures.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Comparaison de la myosine nucléaire VI et de la localisation des récepteurs aux œstrogènes entre différents groupes pronostiques du cancer du sein.
Délai: 3 mois
Expériences d'immunohistochimie sur des tissus tumoraux conservés à la paraffine pour déterminer la présence de récepteurs nucléaires de la myosine VI et des œstrogènes et, à l'aide d'un système de notation, comparer les groupes pronostiques du cancer du sein et les tissus témoins.
3 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Collaborateurs

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

5 mai 2019

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

1 décembre 2020

Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)

1 décembre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 janvier 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 février 2018

Première publication (RÉEL)

12 février 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

13 novembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 novembre 2019

Dernière vérification

1 novembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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