- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT03430024
Miosina Nuclear VI - um Alvo Terapêutico no Câncer de Mama
Miosina Nuclear VI - um Alvo Terapêutico no Câncer de Mama Positivo para Receptor de Estrogênio?
A expressão gênica, a transferência do código genético para as proteínas celulares, é um dos processos mais fundamentais nas células vivas. Esse processo é orquestrado por máquinas moleculares baseadas em proteínas, chamadas polimerases de RNA, que leem a sequência de DNA para gerar o RNA mensageiro (mRNA), que é traduzido pelo maquinário celular para produzir proteínas. Nossas células desenvolveram elaborados mecanismos de regulação para controlar essas máquinas moleculares e uma falha nessa regulação leva a doenças como o câncer.
Recentemente, moléculas chamadas miosinas foram descobertas no compartimento de armazenamento genético da célula (o núcleo), onde interagem com polimerases de RNA para regular a produção de proteínas. Isso é interessante porque as miosinas geralmente são encontradas fora do núcleo transportando carga celular ou gerando contração muscular. Nas células de câncer de mama, a miosina é abundante e interage com o receptor de estrogênio. A maioria dos casos de câncer de mama no Reino Unido é positiva para receptores de estrogênio e a ativação desse receptor é um fator importante que controla o crescimento das células cancerígenas. A ativação do receptor de estrogênio parece ser dependente da miosina e este projeto de pesquisa investigará como as miosinas são direcionadas para genes específicos e como elas próprias são reguladas. Isso aumentará muito nossa compreensão do papel das miosinas nucleares no câncer de mama positivo para receptores de estrogênio e pode identificar um novo alvo terapêutico para o desenvolvimento futuro de medicamentos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Finalidade e Design O principal objetivo deste projeto é entender o significado da recém-descoberta interação entre a miosina VI (MVI) e o receptor de estrogênio em células de câncer de mama. O estudo investigará os tipos de genes que o MVI regula e se os locais de interação MVI - receptor de estrogênio (núcleo ou citoplasma) são importantes para a expressão dos alvos dos receptores de estrogênio. Nas células de câncer de mama, os receptores de estrogênio podem sofrer mutações para se tornar permanentemente ativados, levando ao crescimento desenfreado do tumor. Investigar o papel do MVI neste cenário metabólico pode revelar uma janela terapêutica potencial para câncer de mama positivo para receptor de estrogênio refratário a hormônio.
Para responder a essas perguntas, a metodologia usará a combinação de experimentos em linhagens de células estabelecidas e amostras de pacientes.
A proposta de pesquisa é um esforço colaborativo entre o Dr. Chris Toseland (cujo grupo identificou a ligação entre MVI e o receptor de estrogênio) da Universidade de Kent e os departamentos de Cirurgia de Mama, Patologia e Pesquisa e Desenvolvimento de Maidstone e Tunbridge Wells NHS Trust.
Recrutamento Pacientes potenciais para recrutamento serão identificados na reunião multidisciplinar semanal após um diagnóstico de câncer de mama primário e uma decisão de prosseguir com a cirurgia como primeiro tratamento. A explicação real do estudo ocorrerá durante a primeira consulta de planejamento do tratamento com o cirurgião de mama. A paciente receberá informações por escrito sobre o estudo, bem como um número de contato de uma enfermeira pesquisadora/enfermeira especialista em cuidados com a mama para que ela possa ligar se desejar ser incluída no estudo. Uma segunda consulta clínica será marcada com a co-investigadora, Srta. Karina Cox, para rediscutir o estudo e obter o consentimento por escrito. O cirurgião consultor está familiarizado com o processo de consentimento e determinará se o paciente tem capacidade para dar consentimento para o estudo. Excluiremos todos os pacientes com distúrbio metabólico, comorbidades significativas e doença localmente avançada ou metastática, bem como aqueles com histórico anterior de tratamento contra o câncer, pois os resultados do estudo podem ser afetados por seu distúrbio subjacente, tratamento anterior ou medicação atual .
Confidencialidade O estudo será conduzido dentro dos "Princípios de Caldicott". Os pacientes inscritos no estudo receberão um número de identificação exclusivo que será usado em amostras enviadas à Universidade de Kent para experimentos. O co-investigador clínico manterá um banco de dados seguro de informações identificáveis do paciente, incluindo dados demográficos e clínico-patológicos do tumor.
Conflito de Interesses Não há conflitos de interesses com este estudo. Quaisquer publicações relacionadas a esta pesquisa serão resumidas e distribuídas aos pacientes participantes.
As amostras de tecido não serão armazenadas indefinidamente. Todo o tecido dos espécimes frescos congelados será usado para os experimentos. As lâminas de parafina, uma vez analisadas, serão devolvidas da Universidade de Kent ao Departamento de Patologia de Maidstone e Tunbridge Wells.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Kent
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Maidstone, Kent, Reino Unido, ME16 9QQ
- Recrutamento
- Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
-
Contato:
- Karina Cox, FRCS MD
- Número de telefone: 00 44 1622 22 4111
- E-mail: karina.cox@nhs.net
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico clínico do câncer de mama inicial
- Tumor palpável maior que 2cm
- Agendado para tratamento cirúrgico primário
Critério de exclusão:
- Câncer de mama localmente avançado
- câncer de mama metastático
- Comorbidades significativas (ASA 4 ou superior)
- História pregressa de câncer de mama
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Casos
Vamos inscrever 100 mulheres que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama invasivo palpável T2 (> 2 cm) com tratamento cirúrgico primário no Maidstone Hospital. Excluiremos todos os pacientes com distúrbio metabólico, comorbidades significativas e doença localmente avançada ou metastática, bem como aqueles com história anterior de tratamento de câncer. Coletaremos dados sobre tamanho, grau e fenótipo do tumor, bem como ER, receptor de progesterona (PR) e status de expressão de Her-2 e informações demográficas do paciente. Investigaremos a Associação da Miosina VI com o receptor de estrogênio. |
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Controles
Uma coorte de tecido mamário de controle será obtida de 20 pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos benignos da mama.
Para aqueles pacientes de controle com mamoplastias de redução, o tecido excisado será biopsiado, mas os pacientes com outros tipos de cirurgia benigna terão uma biópsia extra retirada do tecido mamário ao redor da lesão sendo excisada.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Expressão gênica de alvos de receptores de miosina VI e estrogênio no tecido tumoral.
Prazo: 24 horas
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Experimentos de RT-qPCR para determinar a expressão relativa de alvos de receptores de miosina VI e estrogênio em RNA derivado de tumor e comparar com tecido mamário de controle.
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24 horas
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Quantificação da proteína Miosina VI no tecido tumoral.
Prazo: 24 horas.
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Análise de Western-blot e fracionamento celular para determinar as quantidades relativas de Miosina VI em comparação com a proteína total extraída de 100mg de tecido tumoral nos compartimentos nuclear e citoplasmático e comparar com o tecido controle.
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24 horas.
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Localização da Miosina VI no genoma tumoral
Prazo: 24 horas.
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Experimentos de imunoprecipitação de cromatina para determinar a posição da Miosina VI no genoma do tumor e comparar com o tecido controle.
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24 horas.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Comparação da localização nuclear da miosina VI e do receptor de estrogênio entre diferentes grupos prognósticos de câncer de mama.
Prazo: 3 meses
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Experimentos de imuno-histoquímica em tecido tumoral preservado em parafina para determinar a presença de miosina VI nuclear e receptores de estrogênio e, usando um sistema de pontuação, comparar entre grupos prognósticos de câncer de mama e tecido controle.
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Vreugde S, Ferrai C, Miluzio A, Hauben E, Marchisio PC, Crippa MP, Bussi M, Biffo S. Nuclear myosin VI enhances RNA polymerase II-dependent transcription. Mol Cell. 2006 Sep 1;23(5):749-55. doi: 10.1016/j.molcel.2006.07.005.
- Su AI, Welsh JB, Sapinoso LM, Kern SG, Dimitrov P, Lapp H, Schultz PG, Powell SM, Moskaluk CA, Frierson HF Jr, Hampton GM. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res. 2001 Oct 15;61(20):7388-93.
- Dunn TA, Chen S, Faith DA, Hicks JL, Platz EA, Chen Y, Ewing CM, Sauvageot J, Isaacs WB, De Marzo AM, Luo J. A novel role of myosin VI in human prostate cancer. Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1843-54. doi: 10.2353/ajpath.2006.060316.
- Wang H, Wang B, Zhu W, Yang Z. Lentivirus-Mediated Knockdown of Myosin VI Inhibits Cell Proliferation of Breast Cancer Cell. Cancer Biother Radiopharm. 2015 Oct;30(8):330-5. doi: 10.1089/cbr.2014.1759. Epub 2015 Sep 25.
- Yoshida H, Cheng W, Hung J, Montell D, Geisbrecht E, Rosen D, Liu J, Naora H. Lessons from border cell migration in the Drosophila ovary: A role for myosin VI in dissemination of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8144-9. doi: 10.1073/pnas.0400400101. Epub 2004 May 14.
- Spudich G, Chibalina MV, Au JS, Arden SD, Buss F, Kendrick-Jones J. Myosin VI targeting to clathrin-coated structures and dimerization is mediated by binding to Disabled-2 and PtdIns(4,5)P2. Nat Cell Biol. 2007 Feb;9(2):176-83. doi: 10.1038/ncb1531. Epub 2006 Dec 24.
- Morriswood B, Ryzhakov G, Puri C, Arden SD, Roberts R, Dendrou C, Kendrick-Jones J, Buss F. T6BP and NDP52 are myosin VI binding partners with potential roles in cytokine signalling and cell adhesion. J Cell Sci. 2007 Aug 1;120(Pt 15):2574-85. doi: 10.1242/jcs.007005. Epub 2007 Jul 17.
- Naccache SN, Hasson T, Horowitz A. Binding of internalized receptors to the PDZ domain of GIPC/synectin recruits myosin VI to endocytic vesicles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 22;103(34):12735-40. doi: 10.1073/pnas.0605317103. Epub 2006 Aug 14. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15272.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 17/09/621_Myosin VI
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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