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Miosina nucleare VI - un obiettivo terapeutico nel cancro al seno

11 novembre 2019 aggiornato da: Karina Cox, Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

Miosina nucleare VI: un bersaglio terapeutico nel cancro al seno positivo per i recettori degli estrogeni?

L'espressione genica, il trasferimento del codice genetico nelle proteine ​​cellulari è uno dei processi più fondamentali nelle cellule viventi. Questo processo è orchestrato da macchine molecolari basate su proteine, chiamate RNA polimerasi che leggono la sequenza del DNA per generare RNA messaggero (mRNA), che viene tradotto dal macchinario cellulare per produrre proteine. Le nostre cellule hanno sviluppato elaborati meccanismi di regolazione per controllare queste macchine molecolari e un'interruzione di questa regolazione porta a malattie come il cancro.

Recentemente, molecole chiamate miosine sono state scoperte nel compartimento di immagazzinamento genetico della cellula (il nucleo) dove interagiscono con le RNA polimerasi per regolare la produzione di proteine. Questo è interessante perché le miosine si trovano solitamente al di fuori del nucleo trasportando il carico cellulare o generando la contrazione muscolare. Nelle cellule del cancro al seno, la miosina è abbondante e interagisce con il recettore degli estrogeni. La maggior parte dei tumori al seno nel Regno Unito è positiva per il recettore degli estrogeni e l'attivazione di questo recettore è un fattore importante nel controllo della crescita delle cellule tumorali. L'attivazione del recettore degli estrogeni sembra dipendere dalla miosina e questo progetto di ricerca esaminerà come le miosine sono mirate a specifici geni e come sono esse stesse regolate. Ciò migliorerà notevolmente la nostra comprensione del ruolo delle miosine nucleari nel carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni e potrebbe identificare un nuovo bersaglio terapeutico per il futuro sviluppo di farmaci.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Scopo e disegno Lo scopo principale di questo progetto è comprendere il significato dell'interazione appena scoperta tra la miosina VI (MVI) e il recettore degli estrogeni nelle cellule del cancro al seno. Lo studio esaminerà i tipi di geni regolati da MVI e se i siti di interazione tra MVI e recettore degli estrogeni (nucleo o citoplasma) sono importanti per l'espressione dei bersagli del recettore degli estrogeni. Nelle cellule del cancro al seno, i recettori degli estrogeni possono mutare per attivarsi in modo permanente, portando a una crescita tumorale sfrenata. Indagare il ruolo di MVI in questo scenario metabolico può rivelare una potenziale finestra terapeutica per il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni refrattario agli ormoni.

Per rispondere a queste domande, la metodologia utilizzerà una combinazione di esperimenti su linee cellulari stabilite e campioni di pazienti.

La proposta di ricerca è uno sforzo collaborativo tra il dottor Chris Toseland (il cui gruppo ha identificato il legame tra MVI e il recettore degli estrogeni) presso l'Università del Kent e i dipartimenti di chirurgia del seno, patologia e ricerca e sviluppo di Maidstone e Tunbridge Wells NHS Trust.

Reclutamento I potenziali pazienti per il reclutamento saranno identificati durante la riunione multidisciplinare settimanale a seguito di una diagnosi di carcinoma mammario primario e della decisione di procedere con la chirurgia come primo trattamento. L'effettiva spiegazione dello studio avverrà durante la prima consultazione sulla pianificazione del trattamento con il chirurgo mammario curante. Alla paziente verranno fornite informazioni scritte sullo studio e un numero di contatto di un infermiere ricercatore/infermiere specializzato nella cura del seno che potrà chiamare se desidera essere incluso nello studio. Verrà fissato un secondo appuntamento in clinica con la co-investigatrice Miss Karina Cox per ridiscutere il processo e ottenere il consenso scritto. Il chirurgo consulente ha familiarità con il processo di consenso e determinerà se il paziente ha la capacità di dare il consenso per lo studio. Escluderemo tutti i pazienti con un disturbo metabolico, comorbilità significative e malattia localmente avanzata o metastatica, nonché quelli con una precedente storia di trattamento del cancro poiché i risultati dello studio potrebbero essere influenzati dal loro disturbo di base, trattamento precedente o terapia attuale .

Riservatezza Lo studio sarà condotto nell'ambito dei "Caldicott Principles". Ai pazienti arruolati nello studio verrà assegnato un numero di identificazione univoco che verrà utilizzato sui campioni inviati all'Università del Kent per gli esperimenti. Il co-investigatore clinico manterrà un database sicuro di informazioni di identificazione del paziente, inclusi dati demografici e clinico-patologici sul tumore.

Conflitto di interessi Non ci sono conflitti di interesse con questo studio. Eventuali pubblicazioni relative a questa ricerca saranno riassunte e distribuite ai pazienti partecipanti.

I campioni di tessuto non verranno conservati a tempo indeterminato. Tutto il tessuto dei campioni freschi congelati verrà utilizzato per gli esperimenti. I vetrini di paraffina, una volta analizzati, verranno restituiti dall'Università del Kent al dipartimento di patologia di Maidstone e Tunbridge Wells.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Anticipato)

120

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
    • Kent
      • Maidstone, Kent, Regno Unito, ME16 9QQ
        • Reclutamento
        • Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 85 anni (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

Sì

Sessi ammissibili allo studio

Femmina

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Il tessuto sarà ottenuto da pazienti con diagnosi di carcinoma mammario invasivo precoce sottoposto a chirurgia primaria. Arruolaremo 100 donne a cui è stato recentemente diagnosticato un carcinoma mammario invasivo palpabile T2 (> 2 cm) sottoposto a trattamento chirurgico primario presso il Maidstone Hospital.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diagnosi clinica del carcinoma mammario in fase iniziale
  • Tumore palpabile maggiore di 2 cm
  • Programmato per il trattamento chirurgico primario

Criteri di esclusione:

  • Carcinoma mammario localmente avanzato
  • Carcinoma mammario metastatico
  • Comorbilità significative (ASA 4 o superiore)
  • Storia passata di cancro al seno

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Casi

Arruolaremo 100 donne a cui è stato recentemente diagnosticato un carcinoma mammario invasivo palpabile T2 (> 2 cm) sottoposto a trattamento chirurgico primario presso il Maidstone Hospital. Escluderemo tutti i pazienti con un disordine metabolico, comorbilità significative e malattia localmente avanzata o metastatica, nonché quelli con una precedente storia di trattamento del cancro. Raccoglieremo dati su dimensioni, grado e fenotipo del tumore, nonché su ER, recettore del progesterone (PR) e stato di espressione di Her-2 e informazioni demografiche sui pazienti.

Verificheremo l'associazione della miosina VI con il recettore degli estrogeni.
Altro: Associazione della miosina VI con il recettore degli estrogeni
  1. Analisi dell'espressione genica - L'RNA sarà estratto da 100 mg di tessuto e quindi sottoposto a RT-qPCR per determinare i livelli di espressione relativi di diversi geni, inclusi MVI e ER Targets. Useremo lo stesso approccio per determinare quali isoforme di MVI sono espresse nel tessuto.
  2. Analisi del contenuto proteico - Le proteine ​​totali saranno estratte da 100 mg di tessuto e l'analisi western-blot sarà utilizzata per determinare le quantità relative di MVI. Inoltre, utilizzeremo il frazionamento cellulare per determinare le quantità relative di proteine ​​nucleari rispetto a quelle citoplasmatiche.
  3. Analisi genomica - Gli esperimenti di immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) verranno eseguiti su 100 mg di campione di tessuto. Qui determineremo la localizzazione di MVI sul genoma all'interno dei diversi tessuti.
Controlli
Una coorte di tessuto mammario di controllo sarà ottenuta da 20 pazienti sottoposte a procedure chirurgiche mammarie benigne. Per quei pazienti di controllo sottoposti a mammoplastica riduttiva, il tessuto asportato verrà sottoposto a biopsia del nucleo, ma i pazienti sottoposti ad altri tipi di chirurgia benigna avranno una biopsia del nucleo extra prelevata dal tessuto mammario che circonda la lesione da asportare.
Altro: Associazione della miosina VI con il recettore degli estrogeni
  1. Analisi dell'espressione genica - L'RNA sarà estratto da 100 mg di tessuto e quindi sottoposto a RT-qPCR per determinare i livelli di espressione relativi di diversi geni, inclusi MVI e ER Targets. Useremo lo stesso approccio per determinare quali isoforme di MVI sono espresse nel tessuto.
  2. Analisi del contenuto proteico - Le proteine ​​totali saranno estratte da 100 mg di tessuto e l'analisi western-blot sarà utilizzata per determinare le quantità relative di MVI. Inoltre, utilizzeremo il frazionamento cellulare per determinare le quantità relative di proteine ​​nucleari rispetto a quelle citoplasmatiche.
  3. Analisi genomica - Gli esperimenti di immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) verranno eseguiti su 100 mg di campione di tessuto. Qui determineremo la localizzazione di MVI sul genoma all'interno dei diversi tessuti.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Espressione genica della miosina VI e dei bersagli del recettore degli estrogeni nel tessuto tumorale.
Lasso di tempo: 24 ore
Esperimenti RT-qPCR per determinare l'espressione relativa della miosina VI e dei bersagli del recettore degli estrogeni nell'RNA derivato dal tumore e confrontarli con il tessuto mammario di controllo.
24 ore
Quantificazione della proteina miosina VI nel tessuto tumorale.
Lasso di tempo: 24 ore.
Analisi Western blot e frazionamento cellulare per determinare le quantità relative di miosina VI rispetto alla proteina totale estratta da 100 mg di tessuto tumorale nei compartimenti nucleare e citoplasmatico e confrontare con il tessuto di controllo.
24 ore.
Localizzazione della Miosina VI sul genoma tumorale
Lasso di tempo: 24 ore.
Esperimenti di immunoprecipitazione della cromatina per determinare la posizione della miosina VI nel genoma del tumore e confrontarla con il tessuto di controllo.
24 ore.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Confronto della localizzazione nucleare della miosina VI e del recettore degli estrogeni tra diversi gruppi prognostici del cancro al seno.
Lasso di tempo: 3 mesi
Esperimenti di immunoistochimica su tessuto tumorale conservato in paraffina per determinare la presenza di miosina VI nucleare e recettori per gli estrogeni e, utilizzando un sistema di punteggio, confrontare tra gruppi prognostici di cancro al seno e tessuto di controllo.
3 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

Collaboratori

University of Kent

Investigatori

  • Direttore dello studio: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

5 maggio 2019

Completamento primario (ANTICIPATO)

1 dicembre 2020

Completamento dello studio (ANTICIPATO)

1 dicembre 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 gennaio 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

9 febbraio 2018

Primo Inserito (EFFETTIVO)

12 febbraio 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

13 novembre 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 novembre 2019

Ultimo verificato

1 novembre 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 17/09/621_Myosin VI

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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