- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03430024
Miosina nuclear VI: una diana terapéutica en el cáncer de mama
La miosina VI nuclear: ¿un objetivo terapéutico en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo?
La expresión génica, la transferencia del código genético a las proteínas celulares es uno de los procesos más fundamentales en las células vivas. Este proceso está orquestado por máquinas moleculares basadas en proteínas, llamadas polimerasas de ARN que leen la secuencia de ADN para generar ARN mensajero (ARNm), que es traducido por la maquinaria celular para producir proteínas. Nuestras células han desarrollado elaborados mecanismos de regulación para controlar estas máquinas moleculares y una falla en esta regulación conduce a enfermedades como el cáncer.
Recientemente, se han descubierto moléculas llamadas miosinas en el compartimento de almacenamiento genético de la célula (el núcleo), donde interactúan con las polimerasas de ARN para regular la producción de proteínas. Esto es interesante porque las miosinas generalmente se encuentran fuera del núcleo transportando carga celular o generando la contracción muscular. En las células de cáncer de mama, la miosina es abundante e interactúa con el receptor de estrógeno. La mayoría de los casos de cáncer de mama en el Reino Unido son receptores de estrógeno positivos y la activación de este receptor es un factor importante que controla el crecimiento de las células cancerosas. La activación del receptor de estrógeno parece depender de la miosina y este proyecto de investigación investigará cómo las miosinas se dirigen a genes específicos y cómo se regulan ellas mismas. Esto mejorará en gran medida nuestra comprensión del papel de las miosinas nucleares en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo y puede identificar un nuevo objetivo terapéutico para el desarrollo de fármacos en el futuro.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Propósito y diseño El objetivo principal de este proyecto es comprender la importancia de la interacción recién descubierta entre la miosina VI (MVI) y el receptor de estrógeno en las células de cáncer de mama. El estudio investigará los tipos de genes que regula el MVI y si los sitios de interacción entre el MVI y el receptor de estrógeno (núcleo o citoplasma) son importantes para la expresión de los objetivos del receptor de estrógeno. En las células de cáncer de mama, los receptores de estrógeno pueden mutar para activarse permanentemente, lo que lleva al crecimiento tumoral desenfrenado. Investigar el papel de MVI en este escenario metabólico puede revelar una ventana terapéutica potencial para el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo refractario a hormonas.
Para responder a estas preguntas, la metodología utilizará una combinación de experimentos en líneas celulares establecidas y muestras de pacientes.
La propuesta de investigación es un esfuerzo de colaboración entre el Dr. Chris Toseland (cuyo grupo ha identificado el vínculo entre MVI y el receptor de estrógeno) en la Universidad de Kent y los departamentos de Cirugía de Mama, Patología e Investigación y Desarrollo en Maidstone y Tunbridge Wells NHS Trust.
Reclutamiento Los pacientes potenciales para el reclutamiento se identificarán en la reunión multidisciplinaria semanal después de un diagnóstico de cáncer de mama primario y una decisión de proceder con la cirugía como primer tratamiento. La explicación real del estudio tendrá lugar durante la primera consulta de planificación del tratamiento con el cirujano de mama tratante. El paciente recibirá información escrita sobre el estudio, así como un número de contacto de una enfermera de investigación/enfermera especialista en cuidado de los senos para que llame si desea ser incluida en el estudio. Se hará una segunda cita en la clínica con la coinvestigadora, la señorita Karina Cox, para volver a discutir el ensayo y obtener el consentimiento por escrito. El cirujano consultor está familiarizado con el proceso de consentimiento y determinará si el paciente tiene capacidad para dar su consentimiento para el estudio. Excluiremos a todos los pacientes con un trastorno metabólico, comorbilidades significativas y enfermedad metastásica o localmente avanzada, así como a aquellos con antecedentes de tratamiento contra el cáncer, ya que los resultados del estudio pueden verse afectados por su trastorno subyacente, tratamiento previo o medicación actual. .
Confidencialidad El estudio se llevará a cabo dentro de los "Principios de Caldicott". Los pacientes inscritos en el estudio recibirán un número de identificación único que se utilizará en las muestras enviadas a la Universidad de Kent para experimentos. El co-investigador clínico mantendrá una base de datos segura de información identificable del paciente, incluidos datos demográficos y clínico-patológicos del tumor.
Conflicto de intereses No hay conflictos de intereses con este estudio. Cualquier publicación relacionada con esta investigación se resumirá y distribuirá a los pacientes participantes.
Las muestras de tejido no se almacenarán indefinidamente. Todo el tejido de las muestras congeladas frescas se utilizará para los experimentos. Los portaobjetos de parafina, una vez analizados, serán devueltos desde la Universidad de Kent al Departamento de Patología de Maidstone y Tunbridge Wells.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Kent
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Maidstone, Kent, Reino Unido, ME16 9QQ
- Reclutamiento
- Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
-
Contacto:
- Karina Cox, FRCS MD
- Número de teléfono: 00 44 1622 22 4111
- Correo electrónico: karina.cox@nhs.net
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico clínico del cáncer de mama precoz
- Tumor palpable mayor de 2cm
- Programado para tratamiento quirúrgico primario
Criterio de exclusión:
- Cáncer de mama localmente avanzado
- Cáncer de mama metastásico
- Comorbilidades significativas (ASA 4 o superior)
- Antecedentes de cáncer de mama
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Casos
Inscribiremos a 100 mujeres que han sido diagnosticadas recientemente con cáncer de mama invasivo palpable T2 (>2 cm) que reciben tratamiento quirúrgico primario en el Maidstone Hospital. Excluiremos a todos los pacientes con un trastorno metabólico, comorbilidades significativas y enfermedad metastásica o localmente avanzada, así como aquellos con antecedentes de tratamiento oncológico previo. Recopilaremos datos sobre el tamaño del tumor, el grado y el fenotipo, así como sobre el estado de expresión de ER, receptor de progesterona (PR) y Her-2 e información demográfica del paciente. Investigaremos la Asociación de la Miosina VI con el receptor de estrógeno. |
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Control S
Se obtendrá una cohorte de tejido mamario de control de 20 pacientes sometidas a procedimientos quirúrgicos mamarios benignos.
Para aquellas pacientes de control que se someten a mamoplastias de reducción, se realizará una biopsia central del tejido extirpado, pero a las pacientes que se someten a otros tipos de cirugía benigna se les tomará una biopsia central adicional del tejido mamario que rodea la lesión que se extirpa.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Expresión génica de miosina VI y objetivos de receptores de estrógenos en tejido tumoral.
Periodo de tiempo: 24 horas
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Experimentos de RT-qPCR para determinar la expresión relativa de la miosina VI y los objetivos del receptor de estrógeno en el ARN derivado del tumor y compararlos con el tejido mamario de control.
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24 horas
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Cuantificación de la proteína Miosina VI en tejido tumoral.
Periodo de tiempo: 24 horas.
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Análisis de transferencia Western y fraccionamiento celular para determinar las cantidades relativas de miosina VI en comparación con la proteína total extraída de 100 mg de tejido tumoral en compartimentos nucleares y citoplasmáticos y comparar con el tejido de control.
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24 horas.
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Localización de la Miosina VI en el genoma tumoral
Periodo de tiempo: 24 horas.
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Experimentos de inmunoprecipitación de cromatina para determinar la posición de la miosina VI en el genoma del tumor y compararla con el tejido de control.
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24 horas.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Comparación de la miosina VI nuclear y la localización del receptor de estrógeno entre diferentes grupos pronósticos de cáncer de mama.
Periodo de tiempo: 3 meses
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Experimentos de inmunohistoquímica en tejido tumoral conservado en parafina para determinar la presencia de miosina VI nuclear y receptores de estrógeno y, utilizando un sistema de puntuación, comparar entre grupos de pronóstico de cáncer de mama y tejido de control.
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Vreugde S, Ferrai C, Miluzio A, Hauben E, Marchisio PC, Crippa MP, Bussi M, Biffo S. Nuclear myosin VI enhances RNA polymerase II-dependent transcription. Mol Cell. 2006 Sep 1;23(5):749-55. doi: 10.1016/j.molcel.2006.07.005.
- Su AI, Welsh JB, Sapinoso LM, Kern SG, Dimitrov P, Lapp H, Schultz PG, Powell SM, Moskaluk CA, Frierson HF Jr, Hampton GM. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res. 2001 Oct 15;61(20):7388-93.
- Dunn TA, Chen S, Faith DA, Hicks JL, Platz EA, Chen Y, Ewing CM, Sauvageot J, Isaacs WB, De Marzo AM, Luo J. A novel role of myosin VI in human prostate cancer. Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1843-54. doi: 10.2353/ajpath.2006.060316.
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- Spudich G, Chibalina MV, Au JS, Arden SD, Buss F, Kendrick-Jones J. Myosin VI targeting to clathrin-coated structures and dimerization is mediated by binding to Disabled-2 and PtdIns(4,5)P2. Nat Cell Biol. 2007 Feb;9(2):176-83. doi: 10.1038/ncb1531. Epub 2006 Dec 24.
- Morriswood B, Ryzhakov G, Puri C, Arden SD, Roberts R, Dendrou C, Kendrick-Jones J, Buss F. T6BP and NDP52 are myosin VI binding partners with potential roles in cytokine signalling and cell adhesion. J Cell Sci. 2007 Aug 1;120(Pt 15):2574-85. doi: 10.1242/jcs.007005. Epub 2007 Jul 17.
- Naccache SN, Hasson T, Horowitz A. Binding of internalized receptors to the PDZ domain of GIPC/synectin recruits myosin VI to endocytic vesicles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 22;103(34):12735-40. doi: 10.1073/pnas.0605317103. Epub 2006 Aug 14. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15272.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
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Otros números de identificación del estudio
- 17/09/621_Myosin VI
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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