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Miosina nuclear VI: una diana terapéutica en el cáncer de mama

11 de noviembre de 2019 actualizado por: Karina Cox, Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

La miosina VI nuclear: ¿un objetivo terapéutico en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo?

La expresión génica, la transferencia del código genético a las proteínas celulares es uno de los procesos más fundamentales en las células vivas. Este proceso está orquestado por máquinas moleculares basadas en proteínas, llamadas polimerasas de ARN que leen la secuencia de ADN para generar ARN mensajero (ARNm), que es traducido por la maquinaria celular para producir proteínas. Nuestras células han desarrollado elaborados mecanismos de regulación para controlar estas máquinas moleculares y una falla en esta regulación conduce a enfermedades como el cáncer.

Recientemente, se han descubierto moléculas llamadas miosinas en el compartimento de almacenamiento genético de la célula (el núcleo), donde interactúan con las polimerasas de ARN para regular la producción de proteínas. Esto es interesante porque las miosinas generalmente se encuentran fuera del núcleo transportando carga celular o generando la contracción muscular. En las células de cáncer de mama, la miosina es abundante e interactúa con el receptor de estrógeno. La mayoría de los casos de cáncer de mama en el Reino Unido son receptores de estrógeno positivos y la activación de este receptor es un factor importante que controla el crecimiento de las células cancerosas. La activación del receptor de estrógeno parece depender de la miosina y este proyecto de investigación investigará cómo las miosinas se dirigen a genes específicos y cómo se regulan ellas mismas. Esto mejorará en gran medida nuestra comprensión del papel de las miosinas nucleares en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo y puede identificar un nuevo objetivo terapéutico para el desarrollo de fármacos en el futuro.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Descripción detallada

Propósito y diseño El objetivo principal de este proyecto es comprender la importancia de la interacción recién descubierta entre la miosina VI (MVI) y el receptor de estrógeno en las células de cáncer de mama. El estudio investigará los tipos de genes que regula el MVI y si los sitios de interacción entre el MVI y el receptor de estrógeno (núcleo o citoplasma) son importantes para la expresión de los objetivos del receptor de estrógeno. En las células de cáncer de mama, los receptores de estrógeno pueden mutar para activarse permanentemente, lo que lleva al crecimiento tumoral desenfrenado. Investigar el papel de MVI en este escenario metabólico puede revelar una ventana terapéutica potencial para el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo refractario a hormonas.

Para responder a estas preguntas, la metodología utilizará una combinación de experimentos en líneas celulares establecidas y muestras de pacientes.

La propuesta de investigación es un esfuerzo de colaboración entre el Dr. Chris Toseland (cuyo grupo ha identificado el vínculo entre MVI y el receptor de estrógeno) en la Universidad de Kent y los departamentos de Cirugía de Mama, Patología e Investigación y Desarrollo en Maidstone y Tunbridge Wells NHS Trust.

Reclutamiento Los pacientes potenciales para el reclutamiento se identificarán en la reunión multidisciplinaria semanal después de un diagnóstico de cáncer de mama primario y una decisión de proceder con la cirugía como primer tratamiento. La explicación real del estudio tendrá lugar durante la primera consulta de planificación del tratamiento con el cirujano de mama tratante. El paciente recibirá información escrita sobre el estudio, así como un número de contacto de una enfermera de investigación/enfermera especialista en cuidado de los senos para que llame si desea ser incluida en el estudio. Se hará una segunda cita en la clínica con la coinvestigadora, la señorita Karina Cox, para volver a discutir el ensayo y obtener el consentimiento por escrito. El cirujano consultor está familiarizado con el proceso de consentimiento y determinará si el paciente tiene capacidad para dar su consentimiento para el estudio. Excluiremos a todos los pacientes con un trastorno metabólico, comorbilidades significativas y enfermedad metastásica o localmente avanzada, así como a aquellos con antecedentes de tratamiento contra el cáncer, ya que los resultados del estudio pueden verse afectados por su trastorno subyacente, tratamiento previo o medicación actual. .

Confidencialidad El estudio se llevará a cabo dentro de los "Principios de Caldicott". Los pacientes inscritos en el estudio recibirán un número de identificación único que se utilizará en las muestras enviadas a la Universidad de Kent para experimentos. El co-investigador clínico mantendrá una base de datos segura de información identificable del paciente, incluidos datos demográficos y clínico-patológicos del tumor.

Conflicto de intereses No hay conflictos de intereses con este estudio. Cualquier publicación relacionada con esta investigación se resumirá y distribuirá a los pacientes participantes.

Las muestras de tejido no se almacenarán indefinidamente. Todo el tejido de las muestras congeladas frescas se utilizará para los experimentos. Los portaobjetos de parafina, una vez analizados, serán devueltos desde la Universidad de Kent al Departamento de Patología de Maidstone y Tunbridge Wells.

Tipo de estudio

De observación

Inscripción (Anticipado)

120

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Kent
      • Maidstone, Kent, Reino Unido, ME16 9QQ
        • Reclutamiento
        • Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
        • Contacto:
          • Karina Cox, FRCS MD
          • Número de teléfono: 00 44 1622 22 4111
          • Correo electrónico: karina.cox@nhs.net

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 85 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

Géneros elegibles para el estudio

Femenino

Método de muestreo

Muestra no probabilística

Población de estudio

El tejido se obtendrá de pacientes diagnosticadas con cáncer de mama invasivo temprano que se someten a cirugía primaria. Inscribiremos a 100 mujeres que han sido diagnosticadas recientemente con cáncer de mama invasivo palpable T2 (>2 cm) que reciben tratamiento quirúrgico primario en el Maidstone Hospital.

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico clínico del cáncer de mama precoz
  • Tumor palpable mayor de 2cm
  • Programado para tratamiento quirúrgico primario

Criterio de exclusión:

  • Cáncer de mama localmente avanzado
  • Cáncer de mama metastásico
  • Comorbilidades significativas (ASA 4 o superior)
  • Antecedentes de cáncer de mama

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

Cohortes e Intervenciones

Grupo / Cohorte
Intervención / Tratamiento
Casos

Inscribiremos a 100 mujeres que han sido diagnosticadas recientemente con cáncer de mama invasivo palpable T2 (>2 cm) que reciben tratamiento quirúrgico primario en el Maidstone Hospital. Excluiremos a todos los pacientes con un trastorno metabólico, comorbilidades significativas y enfermedad metastásica o localmente avanzada, así como aquellos con antecedentes de tratamiento oncológico previo. Recopilaremos datos sobre el tamaño del tumor, el grado y el fenotipo, así como sobre el estado de expresión de ER, receptor de progesterona (PR) y Her-2 e información demográfica del paciente.

Investigaremos la Asociación de la Miosina VI con el receptor de estrógeno.

  1. Análisis de expresión génica: el ARN se extraerá de 100 mg de tejido y luego se someterá a RT-qPCR para determinar los niveles de expresión relativos de varios genes, incluidos MVI y ER Targets. Usaremos el mismo enfoque para determinar qué isoformas de MVI se expresan en el tejido.
  2. Análisis del contenido de proteínas: la proteína total se extraerá de 100 mg de tejido y se utilizará el análisis de transferencia Western para determinar las cantidades relativas de MVI. Además, utilizaremos el fraccionamiento celular para determinar las cantidades relativas de proteína nuclear versus citoplasmática.
  3. Análisis genómico: los experimentos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) se realizan con 100 mg de muestra de tejido. Aquí determinaremos la localización de MVI en el genoma dentro de los diferentes tejidos.
Control S
Se obtendrá una cohorte de tejido mamario de control de 20 pacientes sometidas a procedimientos quirúrgicos mamarios benignos. Para aquellas pacientes de control que se someten a mamoplastias de reducción, se realizará una biopsia central del tejido extirpado, pero a las pacientes que se someten a otros tipos de cirugía benigna se les tomará una biopsia central adicional del tejido mamario que rodea la lesión que se extirpa.
  1. Análisis de expresión génica: el ARN se extraerá de 100 mg de tejido y luego se someterá a RT-qPCR para determinar los niveles de expresión relativos de varios genes, incluidos MVI y ER Targets. Usaremos el mismo enfoque para determinar qué isoformas de MVI se expresan en el tejido.
  2. Análisis del contenido de proteínas: la proteína total se extraerá de 100 mg de tejido y se utilizará el análisis de transferencia Western para determinar las cantidades relativas de MVI. Además, utilizaremos el fraccionamiento celular para determinar las cantidades relativas de proteína nuclear versus citoplasmática.
  3. Análisis genómico: los experimentos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) se realizan con 100 mg de muestra de tejido. Aquí determinaremos la localización de MVI en el genoma dentro de los diferentes tejidos.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Expresión génica de miosina VI y objetivos de receptores de estrógenos en tejido tumoral.
Periodo de tiempo: 24 horas
Experimentos de RT-qPCR para determinar la expresión relativa de la miosina VI y los objetivos del receptor de estrógeno en el ARN derivado del tumor y compararlos con el tejido mamario de control.
24 horas
Cuantificación de la proteína Miosina VI en tejido tumoral.
Periodo de tiempo: 24 horas.
Análisis de transferencia Western y fraccionamiento celular para determinar las cantidades relativas de miosina VI en comparación con la proteína total extraída de 100 mg de tejido tumoral en compartimentos nucleares y citoplasmáticos y comparar con el tejido de control.
24 horas.
Localización de la Miosina VI en el genoma tumoral
Periodo de tiempo: 24 horas.
Experimentos de inmunoprecipitación de cromatina para determinar la posición de la miosina VI en el genoma del tumor y compararla con el tejido de control.
24 horas.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Comparación de la miosina VI nuclear y la localización del receptor de estrógeno entre diferentes grupos pronósticos de cáncer de mama.
Periodo de tiempo: 3 meses
Experimentos de inmunohistoquímica en tejido tumoral conservado en parafina para determinar la presencia de miosina VI nuclear y receptores de estrógeno y, utilizando un sistema de puntuación, comparar entre grupos de pronóstico de cáncer de mama y tejido de control.
3 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Colaboradores

Investigadores

  • Director de estudio: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

5 de mayo de 2019

Finalización primaria (ANTICIPADO)

1 de diciembre de 2020

Finalización del estudio (ANTICIPADO)

1 de diciembre de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

11 de enero de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de febrero de 2018

Publicado por primera vez (ACTUAL)

12 de febrero de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

13 de noviembre de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de noviembre de 2019

Última verificación

1 de noviembre de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Cáncer de mama

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