- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT03430024
Nuclear Myosin VI - et terapeutisk mål i brystkræft
Nuklear Myosin VI - et terapeutisk mål i østrogenreceptorpositiv brystkræft?
Genekspression, overførsel af den genetiske kode til cellulære proteiner er en af de mest fundamentale processer i levende celler. Denne proces er orkestreret af proteinbaserede molekylære maskiner, kaldet RNA-polymeraser, der læser DNA-sekvensen for at generere messenger-RNA (mRNA), som oversættes af det cellulære maskineri til at lave proteiner. Vores celler har udviklet omfattende reguleringsmekanismer til at kontrollere disse molekylære maskiner, og et sammenbrud i denne regulering fører til sygdomme som kræft.
For nylig er molekyler kaldet myosiner blevet opdaget i det genetiske lagerrum i cellen (kernen), hvor de interagerer med RNA-polymeraser for at regulere proteinproduktionen. Dette er interessant, fordi myosiner normalt findes uden for kernen, der transporterer cellulær last eller genererer muskelsammentrækning. I brystkræftceller er myosin rigeligt og interagerer med østrogenreceptoren. Størstedelen af brystkræft i Storbritannien er østrogenreceptorpositiv, og aktivering af denne receptor er en vigtig faktor, der styrer væksten af kræftceller. Østrogenreceptoraktivering ser ud til at være afhængig af myosin, og dette forskningsprojekt vil undersøge, hvordan myosiner er målrettet mod specifikke gener, og hvordan de selv reguleres. Dette vil i høj grad forbedre vores forståelse af nukleare myosiner rolle i østrogenreceptorpositiv brystkræft og kan identificere et nyt terapeutisk mål for fremtidig lægemiddeludvikling.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Formål og design Det primære formål med dette projekt er at forstå betydningen af den nyopdagede interaktion mellem myosin VI (MVI) og østrogenreceptoren i brystkræftceller. Undersøgelsen vil undersøge de typer gener, som MVI regulerer, og om stederne for MVI - østrogenreceptorinteraktioner (kerne eller cytoplasma) er vigtige for ekspressionen af østrogenreceptormål. I brystkræftceller kan østrogenreceptorer mutere til at blive permanent aktiveret, hvilket fører til uhæmmet tumorvækst. Undersøgelse af MVI's rolle i dette metaboliske scenarie kan afsløre et potentielt terapeutisk vindue for hormonrefraktær østrogenreceptorpositiv brystkræft.
For at besvare disse spørgsmål vil metoden bruge en kombination af eksperimenter på etablerede cellelinjer og patientprøver.
Forskningsforslaget er et samarbejde mellem Dr. Chris Toseland (hvis gruppe har identificeret forbindelsen mellem MVI og østrogenreceptoren) ved University of Kent og brystkirurgi, patologi og forsknings- og udviklingsafdelinger på Maidstone og Tunbridge Wells NHS Trust.
Rekruttering Potentielle patienter til rekruttering vil blive identificeret på det ugentlige tværfaglige møde efter en diagnose af primær brystkræft og en beslutning om at fortsætte med operationen som første behandling. Selve forklaringen af undersøgelsen vil finde sted under den første behandlingsplanlægningssamtale med den behandlende brystkirurg. Patienten vil få skriftlig information om undersøgelsen samt et kontaktnummer på en forskningssygeplejerske/brystsygeplejerske, som de kan ringe til, hvis de ønsker at blive inkluderet i undersøgelsen. En anden klinikaftale vil blive lavet med co-investigator Miss Karina Cox for at diskutere forsøget igen og indhente skriftligt samtykke. Den overlægende kirurg er bekendt med samtykkeprocessen og vil afgøre, om patienten har kapacitet til at give samtykke til undersøgelsen. Vi vil udelukke alle patienter med en metabolisk lidelse, signifikante komorbiditeter og lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom samt patienter med en tidligere kræftbehandlingshistorie, da resultaterne af undersøgelsen kan være påvirket af deres underliggende lidelse, tidligere behandling eller nuværende medicin .
Fortrolighed Undersøgelsen vil blive udført inden for "Caldicott-principperne". Patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, vil få et unikt identifikationsnummer, som vil blive brugt på prøver sendt til University of Kent til eksperimenter. Den kliniske co-investigator vil vedligeholde en sikker database med patientidentificerbare oplysninger, herunder demografiske og klinisk-patologiske tumordata.
Interessekonflikt Der er ingen interessekonflikter med denne undersøgelse. Alle publikationer vedrørende denne forskning vil blive opsummeret og distribueret til de deltagende patienter.
Vævsprøver vil ikke blive opbevaret på ubestemt tid. Alt væv fra de friskfrosne prøver vil blive brugt til eksperimenterne. Paraffinglassene, når de er analyseret, vil blive returneret fra University of Kent til Maidstone og Tunbridge Wells Pathology Department.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Kent
-
Maidstone, Kent, Det Forenede Kongerige, ME16 9QQ
- Rekruttering
- Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
-
Kontakt:
- Karina Cox, FRCS MD
- Telefonnummer: 00 44 1622 22 4111
- E-mail: karina.cox@nhs.net
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Klinisk diagnose af tidlig brystkræft
- Palpabel tumor større end 2 cm
- Planlagt til primær kirurgisk behandling
Ekskluderingskriterier:
- Lokalt fremskreden brystkræft
- Metastatisk brystkræft
- Signifikante komorbiditeter (ASA 4 eller derover)
- Tidligere historie med brystkræft
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
---|---|
Sager
Vi vil indskrive 100 kvinder, der er blevet nydiagnosticeret med T2 (>2 cm) palpabel invasiv brystkræft, som får primær kirurgisk behandling på Maidstone Hospital. Vi vil udelukke alle patienter med en metabolisk lidelse, signifikante følgesygdomme og lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom samt patienter med tidligere kræftbehandling. Vi vil indsamle data om tumorstørrelse, -grad og fænotype samt ER, progesteronreceptor (PR) og Her-2-ekspressionsstatus og patientdemografisk information. Vi vil undersøge sammenhængen mellem Myosin VI og østrogenreceptoren. |
|
Kontrolelementer
En kohorte af kontrol brystvæv vil blive opnået fra 20 patienter, der gennemgår benigne kirurgiske brystprocedurer.
For de kontrolpatienter, der har reduktionsmamoplastier, vil det udskårne væv blive kernebiopsieret, men patienter, der har andre typer godartet kirurgi, vil få taget en ekstra kernebiopsi fra brystvævet omkring den læsion, der udskæres.
|
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Genekspression af Myosin VI og østrogenreceptormål i tumorvæv.
Tidsramme: 24 timer
|
RT-qPCR eksperimenter for at bestemme relativ ekspression af Myosin VI og østrogenreceptormål i tumorafledt RNA og sammenligne med kontrol brystvæv.
|
24 timer
|
Kvantificering af Myosin VI-protein i tumorvæv.
Tidsramme: 24 timer.
|
Western-blot-analyse og cellefraktionering for at bestemme relative mængder af Myosin VI sammenlignet med totalt protein ekstraheret fra 100 mg tumorvæv i nukleare og cytoplasmatiske rum og sammenligne med kontrolvæv.
|
24 timer.
|
Lokalisering af Myosin VI på tumorgenomet
Tidsramme: 24 timer.
|
Kromatin-immunpræcipitationseksperimenter for at bestemme positionen af Myosin VI i tumorgenomet og sammenligne med kontrolvæv.
|
24 timer.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Sammenligning af nuklear Myosin VI og østrogenreceptorlokalisering mellem forskellige prognostiske brystkræftgrupper.
Tidsramme: 3 måneder
|
Immunhistokemi-eksperimenter på paraffinkonserveret tumorvæv for at bestemme tilstedeværelsen af nuklear Myosin VI og østrogenreceptorer og, ved hjælp af et scoringssystem, sammenligne mellem brystkræftprognostiske grupper og kontrolvæv.
|
3 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studieleder: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Vreugde S, Ferrai C, Miluzio A, Hauben E, Marchisio PC, Crippa MP, Bussi M, Biffo S. Nuclear myosin VI enhances RNA polymerase II-dependent transcription. Mol Cell. 2006 Sep 1;23(5):749-55. doi: 10.1016/j.molcel.2006.07.005.
- Su AI, Welsh JB, Sapinoso LM, Kern SG, Dimitrov P, Lapp H, Schultz PG, Powell SM, Moskaluk CA, Frierson HF Jr, Hampton GM. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res. 2001 Oct 15;61(20):7388-93.
- Dunn TA, Chen S, Faith DA, Hicks JL, Platz EA, Chen Y, Ewing CM, Sauvageot J, Isaacs WB, De Marzo AM, Luo J. A novel role of myosin VI in human prostate cancer. Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1843-54. doi: 10.2353/ajpath.2006.060316.
- Wang H, Wang B, Zhu W, Yang Z. Lentivirus-Mediated Knockdown of Myosin VI Inhibits Cell Proliferation of Breast Cancer Cell. Cancer Biother Radiopharm. 2015 Oct;30(8):330-5. doi: 10.1089/cbr.2014.1759. Epub 2015 Sep 25.
- Yoshida H, Cheng W, Hung J, Montell D, Geisbrecht E, Rosen D, Liu J, Naora H. Lessons from border cell migration in the Drosophila ovary: A role for myosin VI in dissemination of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8144-9. doi: 10.1073/pnas.0400400101. Epub 2004 May 14.
- Spudich G, Chibalina MV, Au JS, Arden SD, Buss F, Kendrick-Jones J. Myosin VI targeting to clathrin-coated structures and dimerization is mediated by binding to Disabled-2 and PtdIns(4,5)P2. Nat Cell Biol. 2007 Feb;9(2):176-83. doi: 10.1038/ncb1531. Epub 2006 Dec 24.
- Morriswood B, Ryzhakov G, Puri C, Arden SD, Roberts R, Dendrou C, Kendrick-Jones J, Buss F. T6BP and NDP52 are myosin VI binding partners with potential roles in cytokine signalling and cell adhesion. J Cell Sci. 2007 Aug 1;120(Pt 15):2574-85. doi: 10.1242/jcs.007005. Epub 2007 Jul 17.
- Naccache SN, Hasson T, Horowitz A. Binding of internalized receptors to the PDZ domain of GIPC/synectin recruits myosin VI to endocytic vesicles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 22;103(34):12735-40. doi: 10.1073/pnas.0605317103. Epub 2006 Aug 14. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15272.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær færdiggørelse (FORVENTET)
Studieafslutning (FORVENTET)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (FAKTISKE)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 17/09/621_Myosin VI
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Brystkræft
-
Cairo UniversityIkke rekrutterer endnu
-
Abouqir General HospitalAlexandria UniversityRekrutteringBreast Udseende Rekonstruktion DisproportionEgypten
-
Tianjin Medical University Cancer Institute and...Guangxi Medical University; Sun Yat-sen University; Chinese PLA General Hospital og andre samarbejdspartnereAfsluttetDen kliniske anvendelsesvejledning af Conebeam Breast CTKina
-
ETOP IBCSG Partners FoundationAfsluttetBreast Cancer Invasive NosItalien
-
Spanish Breast Cancer Research GroupHoffmann-La Roche; Roche Farma, S.AAfsluttetBreast Cancer Invasive NosSpanien
-
Ontario Clinical Oncology Group (OCOG)Afsluttet
-
Pomeranian Medical University SzczecinMaria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology; Regional...UkendtBRCA1 mutation | Breast Cancer Invasive NosPolen
-
Aga Khan UniversityAfsluttetBrystkræft | Perforatorklap | Brysttumor | Oncoplasty | Breast-QPakistan
-
University Health Network, TorontoAfsluttetBreast Cancer Invasive Nos | Primær invasiv brystkræftCanada
-
KU LeuvenNovartisUkendtER Positive, HER2 Negative Breast Cancer NeoplasmaBelgien