Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Nuclear Myosin VI - et terapeutisk mål i brystkræft

11. november 2019 opdateret af: Karina Cox, Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

Nuklear Myosin VI - et terapeutisk mål i østrogenreceptorpositiv brystkræft?

Genekspression, overførsel af den genetiske kode til cellulære proteiner er en af ​​de mest fundamentale processer i levende celler. Denne proces er orkestreret af proteinbaserede molekylære maskiner, kaldet RNA-polymeraser, der læser DNA-sekvensen for at generere messenger-RNA (mRNA), som oversættes af det cellulære maskineri til at lave proteiner. Vores celler har udviklet omfattende reguleringsmekanismer til at kontrollere disse molekylære maskiner, og et sammenbrud i denne regulering fører til sygdomme som kræft.

For nylig er molekyler kaldet myosiner blevet opdaget i det genetiske lagerrum i cellen (kernen), hvor de interagerer med RNA-polymeraser for at regulere proteinproduktionen. Dette er interessant, fordi myosiner normalt findes uden for kernen, der transporterer cellulær last eller genererer muskelsammentrækning. I brystkræftceller er myosin rigeligt og interagerer med østrogenreceptoren. Størstedelen af ​​brystkræft i Storbritannien er østrogenreceptorpositiv, og aktivering af denne receptor er en vigtig faktor, der styrer væksten af ​​kræftceller. Østrogenreceptoraktivering ser ud til at være afhængig af myosin, og dette forskningsprojekt vil undersøge, hvordan myosiner er målrettet mod specifikke gener, og hvordan de selv reguleres. Dette vil i høj grad forbedre vores forståelse af nukleare myosiner rolle i østrogenreceptorpositiv brystkræft og kan identificere et nyt terapeutisk mål for fremtidig lægemiddeludvikling.

Studieoversigt

Status

Ukendt

Betingelser

Detaljeret beskrivelse

Formål og design Det primære formål med dette projekt er at forstå betydningen af ​​den nyopdagede interaktion mellem myosin VI (MVI) og østrogenreceptoren i brystkræftceller. Undersøgelsen vil undersøge de typer gener, som MVI regulerer, og om stederne for MVI - østrogenreceptorinteraktioner (kerne eller cytoplasma) er vigtige for ekspressionen af ​​østrogenreceptormål. I brystkræftceller kan østrogenreceptorer mutere til at blive permanent aktiveret, hvilket fører til uhæmmet tumorvækst. Undersøgelse af MVI's rolle i dette metaboliske scenarie kan afsløre et potentielt terapeutisk vindue for hormonrefraktær østrogenreceptorpositiv brystkræft.

For at besvare disse spørgsmål vil metoden bruge en kombination af eksperimenter på etablerede cellelinjer og patientprøver.

Forskningsforslaget er et samarbejde mellem Dr. Chris Toseland (hvis gruppe har identificeret forbindelsen mellem MVI og østrogenreceptoren) ved University of Kent og brystkirurgi, patologi og forsknings- og udviklingsafdelinger på Maidstone og Tunbridge Wells NHS Trust.

Rekruttering Potentielle patienter til rekruttering vil blive identificeret på det ugentlige tværfaglige møde efter en diagnose af primær brystkræft og en beslutning om at fortsætte med operationen som første behandling. Selve forklaringen af ​​undersøgelsen vil finde sted under den første behandlingsplanlægningssamtale med den behandlende brystkirurg. Patienten vil få skriftlig information om undersøgelsen samt et kontaktnummer på en forskningssygeplejerske/brystsygeplejerske, som de kan ringe til, hvis de ønsker at blive inkluderet i undersøgelsen. En anden klinikaftale vil blive lavet med co-investigator Miss Karina Cox for at diskutere forsøget igen og indhente skriftligt samtykke. Den overlægende kirurg er bekendt med samtykkeprocessen og vil afgøre, om patienten har kapacitet til at give samtykke til undersøgelsen. Vi vil udelukke alle patienter med en metabolisk lidelse, signifikante komorbiditeter og lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom samt patienter med en tidligere kræftbehandlingshistorie, da resultaterne af undersøgelsen kan være påvirket af deres underliggende lidelse, tidligere behandling eller nuværende medicin .

Fortrolighed Undersøgelsen vil blive udført inden for "Caldicott-principperne". Patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, vil få et unikt identifikationsnummer, som vil blive brugt på prøver sendt til University of Kent til eksperimenter. Den kliniske co-investigator vil vedligeholde en sikker database med patientidentificerbare oplysninger, herunder demografiske og klinisk-patologiske tumordata.

Interessekonflikt Der er ingen interessekonflikter med denne undersøgelse. Alle publikationer vedrørende denne forskning vil blive opsummeret og distribueret til de deltagende patienter.

Vævsprøver vil ikke blive opbevaret på ubestemt tid. Alt væv fra de friskfrosne prøver vil blive brugt til eksperimenterne. Paraffinglassene, når de er analyseret, vil blive returneret fra University of Kent til Maidstone og Tunbridge Wells Pathology Department.

Undersøgelsestype

Observationel

Tilmelding (Forventet)

120

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

    • Kent
      • Maidstone, Kent, Det Forenede Kongerige, ME16 9QQ
        • Rekruttering
        • Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 85 år (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tager imod sunde frivillige

Ja

Køn, der er berettiget til at studere

Kvinde

Prøveudtagningsmetode

Ikke-sandsynlighedsprøve

Studiebefolkning

Væv vil blive indhentet fra patienter diagnosticeret med tidlig invasiv brystkræft, der gennemgår primær operation. Vi vil indskrive 100 kvinder, der er blevet nydiagnosticeret med T2 (>2 cm) palpabel invasiv brystkræft, som får primær kirurgisk behandling på Maidstone Hospital.

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Klinisk diagnose af tidlig brystkræft
  • Palpabel tumor større end 2 cm
  • Planlagt til primær kirurgisk behandling

Ekskluderingskriterier:

  • Lokalt fremskreden brystkræft
  • Metastatisk brystkræft
  • Signifikante komorbiditeter (ASA 4 eller derover)
  • Tidligere historie med brystkræft

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

Kohorter og interventioner

Gruppe / kohorte
Intervention / Behandling
Sager

Vi vil indskrive 100 kvinder, der er blevet nydiagnosticeret med T2 (>2 cm) palpabel invasiv brystkræft, som får primær kirurgisk behandling på Maidstone Hospital. Vi vil udelukke alle patienter med en metabolisk lidelse, signifikante følgesygdomme og lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom samt patienter med tidligere kræftbehandling. Vi vil indsamle data om tumorstørrelse, -grad og fænotype samt ER, progesteronreceptor (PR) og Her-2-ekspressionsstatus og patientdemografisk information.

Vi vil undersøge sammenhængen mellem Myosin VI og østrogenreceptoren.

  1. Genekspressionsanalyse - RNA vil blive ekstraheret fra 100 mg væv og derefter udsat for RT-qPCR for at bestemme de relative ekspressionsniveauer af flere gener, inklusive MVI og ER Targets. Vi vil bruge den samme tilgang til at bestemme, hvilke isoformer af MVI der udtrykkes i vævet.
  2. Proteinindholdsanalyse - Totalprotein vil blive ekstraheret fra 100 mg væv, og western-blot-analyse vil blive brugt til at bestemme de relative mængder af MVI. Desuden vil vi bruge cellefraktionering til at bestemme relative mængder af nukleært versus cytoplasmatisk protein.
  3. Genomisk analyse - Chromatin-immunpræcipitation (ChIP) eksperimenter vi udføres på 100 mg vævsprøve. Her vil vi bestemme lokaliseringen af ​​MVI på genomet i de forskellige væv.
Kontrolelementer
En kohorte af kontrol brystvæv vil blive opnået fra 20 patienter, der gennemgår benigne kirurgiske brystprocedurer. For de kontrolpatienter, der har reduktionsmamoplastier, vil det udskårne væv blive kernebiopsieret, men patienter, der har andre typer godartet kirurgi, vil få taget en ekstra kernebiopsi fra brystvævet omkring den læsion, der udskæres.
  1. Genekspressionsanalyse - RNA vil blive ekstraheret fra 100 mg væv og derefter udsat for RT-qPCR for at bestemme de relative ekspressionsniveauer af flere gener, inklusive MVI og ER Targets. Vi vil bruge den samme tilgang til at bestemme, hvilke isoformer af MVI der udtrykkes i vævet.
  2. Proteinindholdsanalyse - Totalprotein vil blive ekstraheret fra 100 mg væv, og western-blot-analyse vil blive brugt til at bestemme de relative mængder af MVI. Desuden vil vi bruge cellefraktionering til at bestemme relative mængder af nukleært versus cytoplasmatisk protein.
  3. Genomisk analyse - Chromatin-immunpræcipitation (ChIP) eksperimenter vi udføres på 100 mg vævsprøve. Her vil vi bestemme lokaliseringen af ​​MVI på genomet i de forskellige væv.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Genekspression af Myosin VI og østrogenreceptormål i tumorvæv.
Tidsramme: 24 timer
RT-qPCR eksperimenter for at bestemme relativ ekspression af Myosin VI og østrogenreceptormål i tumorafledt RNA og sammenligne med kontrol brystvæv.
24 timer
Kvantificering af Myosin VI-protein i tumorvæv.
Tidsramme: 24 timer.
Western-blot-analyse og cellefraktionering for at bestemme relative mængder af Myosin VI sammenlignet med totalt protein ekstraheret fra 100 mg tumorvæv i nukleare og cytoplasmatiske rum og sammenligne med kontrolvæv.
24 timer.
Lokalisering af Myosin VI på tumorgenomet
Tidsramme: 24 timer.
Kromatin-immunpræcipitationseksperimenter for at bestemme positionen af ​​Myosin VI i tumorgenomet og sammenligne med kontrolvæv.
24 timer.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Sammenligning af nuklear Myosin VI og østrogenreceptorlokalisering mellem forskellige prognostiske brystkræftgrupper.
Tidsramme: 3 måneder
Immunhistokemi-eksperimenter på paraffinkonserveret tumorvæv for at bestemme tilstedeværelsen af ​​nuklear Myosin VI og østrogenreceptorer og, ved hjælp af et scoringssystem, sammenligne mellem brystkræftprognostiske grupper og kontrolvæv.
3 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Samarbejdspartnere

Efterforskere

  • Studieleder: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (FAKTISKE)

5. maj 2019

Primær færdiggørelse (FORVENTET)

1. december 2020

Studieafslutning (FORVENTET)

1. december 2020

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

11. januar 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

9. februar 2018

Først opslået (FAKTISKE)

12. februar 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)

13. november 2019

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

11. november 2019

Sidst verificeret

1. november 2019

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Brystkræft

3
Abonner