- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03430024
Kernmyosin VI – ein therapeutisches Ziel bei Brustkrebs
Nukleares Myosin VI – ein therapeutisches Ziel bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs?
Die Genexpression, die Übertragung des genetischen Codes in zelluläre Proteine, ist einer der grundlegendsten Prozesse in lebenden Zellen. Dieser Prozess wird von proteinbasierten molekularen Maschinen, sogenannten RNA-Polymerasen, orchestriert, die die DNA-Sequenz lesen, um Boten-RNA (mRNA) zu erzeugen, die von der zellulären Maschinerie übersetzt wird, um Proteine herzustellen. Unsere Zellen haben ausgeklügelte Regulationsmechanismen entwickelt, um diese molekularen Maschinen zu steuern, und ein Zusammenbruch dieser Regulation führt zu Krankheiten wie Krebs.
Kürzlich wurden Moleküle namens Myosine im genetischen Speicher der Zelle (dem Zellkern) entdeckt, wo sie mit RNA-Polymerasen interagieren, um die Proteinproduktion zu regulieren. Dies ist interessant, da Myosine normalerweise außerhalb des Zellkerns gefunden werden, wo sie zelluläre Fracht transportieren oder Muskelkontraktionen erzeugen. In Brustkrebszellen ist Myosin reichlich vorhanden und interagiert mit dem Östrogenrezeptor. Die Mehrheit der Brustkrebsfälle in Großbritannien ist Östrogenrezeptor-positiv und die Aktivierung dieses Rezeptors ist ein wichtiger Faktor, der das Wachstum von Krebszellen steuert. Die Aktivierung von Östrogenrezeptoren scheint von Myosin abhängig zu sein, und dieses Forschungsprojekt wird untersuchen, wie Myosine auf bestimmte Gene gerichtet sind und wie sie selbst reguliert werden. Dies wird unser Verständnis der Rolle von Kernmyosinen bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs erheblich verbessern und möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel für die zukünftige Arzneimittelentwicklung identifizieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Zweck und Design Das Hauptziel dieses Projekts ist es, die Bedeutung der neu entdeckten Wechselwirkung zwischen Myosin VI (MVI) und dem Östrogenrezeptor in Brustkrebszellen zu verstehen. Die Studie wird untersuchen, welche Arten von Genen MVI reguliert und ob die Stellen der MVI-Östrogenrezeptor-Wechselwirkungen (Zellkern oder Zytoplasma) für die Expression von Östrogenrezeptorzielen wichtig sind. In Brustkrebszellen können Östrogenrezeptoren mutieren, um dauerhaft aktiviert zu werden, was zu einem ungehemmten Tumorwachstum führt. Die Untersuchung der Rolle von MVI in diesem Stoffwechselszenario könnte ein potenzielles therapeutisches Fenster für hormonrefraktären Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs aufzeigen.
Um diese Fragen zu beantworten, wird die Methodik eine Kombination von Experimenten an etablierten Zelllinien und Patientenproben verwenden.
Der Forschungsvorschlag ist eine gemeinsame Anstrengung von Dr. Chris Toseland (dessen Gruppe die Verbindung zwischen MVI und dem Östrogenrezeptor identifiziert hat) an der University of Kent und den Abteilungen für Brustchirurgie, Pathologie und Forschung und Entwicklung von Maidstone und Tunbridge Wells NHS Trust.
Rekrutierung Potenzielle Patientinnen für die Rekrutierung werden beim wöchentlichen multidisziplinären Treffen nach der Diagnose des primären Brustkrebses und der Entscheidung, als erste Behandlung mit einer Operation fortzufahren, identifiziert. Die eigentliche Aufklärung der Studie erfolgt im Rahmen des ersten Behandlungsplanungsgesprächs mit dem behandelnden Brustchirurgen. Die Patientin erhält schriftliche Informationen über die Studie sowie eine Kontaktnummer einer Forschungskrankenschwester/Brustpflegespezialistin, die sie anrufen kann, wenn sie in die Studie aufgenommen werden möchte. Mit der Co-Ermittlerin Miss Karina Cox wird ein zweiter Termin in der Klinik vereinbart, um die Studie erneut zu besprechen und eine schriftliche Zustimmung einzuholen. Der beratende Chirurg ist mit dem Einwilligungsprozess vertraut und wird feststellen, ob der Patient in der Lage ist, der Studie zuzustimmen. Wir werden alle Patienten mit einer Stoffwechselstörung, signifikanten Komorbiditäten und lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung sowie Patienten mit einer Vorgeschichte einer Krebsbehandlung ausschließen, da die Ergebnisse der Studie durch ihre zugrunde liegende Erkrankung, vorherige Behandlung oder aktuelle Medikation beeinflusst werden können .
Vertraulichkeit Die Studie wird gemäß den „Caldicott-Prinzipien“ durchgeführt. Patienten, die an der Studie teilnehmen, erhalten eine eindeutige Identifikationsnummer, die für Proben verwendet wird, die für Experimente an die University of Kent geschickt werden. Der klinische Mitprüfer führt eine sichere Datenbank mit patientenidentifizierbaren Informationen, einschließlich demografischer und klinisch-pathologischer Tumordaten.
Interessenkonflikt Es gibt keine Interessenkonflikte mit dieser Studie. Alle Veröffentlichungen im Zusammenhang mit dieser Forschung werden zusammengefasst und an die teilnehmenden Patienten verteilt.
Gewebeproben werden nicht unbegrenzt aufbewahrt. Das gesamte Gewebe der frisch eingefrorenen Proben wird für die Experimente verwendet. Die Paraffin-Objektträger werden nach der Analyse von der University of Kent an die pathologische Abteilung von Maidstone und Tunbridge Wells zurückgeschickt.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Kent
-
Maidstone, Kent, Vereinigtes Königreich, ME16 9QQ
- Rekrutierung
- Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
-
Kontakt:
- Karina Cox, FRCS MD
- Telefonnummer: 00 44 1622 22 4111
- E-Mail: karina.cox@nhs.net
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Klinische Diagnose von Brustkrebs im Frühstadium
- Tastbarer Tumor größer als 2 cm
- Geplant für primäre chirurgische Behandlung
Ausschlusskriterien:
- Lokal fortgeschrittener Brustkrebs
- Metastasierender Brustkrebs
- Signifikante Komorbiditäten (ASA 4 oder höher)
- Vorgeschichte von Brustkrebs
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Fälle
Wir werden 100 Frauen aufnehmen, bei denen neu T2 (> 2 cm) tastbarer invasiver Brustkrebs diagnostiziert wurde, die sich einer primären chirurgischen Behandlung im Maidstone Hospital unterziehen. Wir werden alle Patienten mit einer Stoffwechselstörung, signifikanten Komorbiditäten und lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung sowie solche mit einer Vorgeschichte einer Krebsbehandlung ausschließen. Wir werden Daten zu Tumorgröße, Grad und Phänotyp sowie ER, Progesteronrezeptor (PR) und Her-2-Expressionsstatus und demografische Informationen der Patienten sammeln. Wir werden die Assoziation von Myosin VI mit Östrogenrezeptoren untersuchen. |
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Kontrollen
Eine Kohorte von Kontrollbrustgewebe wird von 20 Patientinnen erhalten, die sich gutartigen chirurgischen Brusteingriffen unterziehen.
Bei den Kontrollpatientinnen mit Mammareduktionsplastiken wird das entnommene Gewebe einer Kernbiopsie unterzogen, aber Patienten mit anderen gutartigen Operationen wird eine zusätzliche Kernbiopsie aus dem Brustgewebe entnommen, das die zu entfernende Läsion umgibt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Genexpression von Myosin VI und Östrogenrezeptorzielen in Tumorgewebe.
Zeitfenster: 24 Stunden
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RT-qPCR-Experimente zur Bestimmung der relativen Expression von Myosin VI und Östrogenrezeptorzielen in tumorabgeleiteter RNA und zum Vergleich mit Kontrollbrustgewebe.
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24 Stunden
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Quantifizierung von Myosin VI Protein in Tumorgewebe.
Zeitfenster: 24 Stunden.
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Western-Blot-Analyse und Zellfraktionierung zur Bestimmung der relativen Mengen an Myosin VI im Vergleich zum Gesamtprotein, das aus 100 mg Tumorgewebe in nuklearen und zytoplasmatischen Kompartimenten extrahiert wurde, und Vergleich mit Kontrollgewebe.
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24 Stunden.
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Lokalisierung von Myosin VI auf dem Tumorgenom
Zeitfenster: 24 Stunden.
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Chromatin-Immunpräzipitationsexperimente zur Bestimmung der Position von Myosin VI im Tumorgenom und Vergleich mit Kontrollgewebe.
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24 Stunden.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Vergleich der nuklearen Myosin VI- und Östrogenrezeptor-Lokalisierung zwischen verschiedenen Brustkrebs-Prognosegruppen.
Zeitfenster: 3 Monate
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Immunhistochemie-Experimente an paraffinkonserviertem Tumorgewebe, um das Vorhandensein von nukleären Myosin VI- und Östrogenrezeptoren zu bestimmen und unter Verwendung eines Bewertungssystems zwischen Brustkrebs-Prognosegruppen und Kontrollgewebe zu vergleichen.
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3 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienleiter: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Vreugde S, Ferrai C, Miluzio A, Hauben E, Marchisio PC, Crippa MP, Bussi M, Biffo S. Nuclear myosin VI enhances RNA polymerase II-dependent transcription. Mol Cell. 2006 Sep 1;23(5):749-55. doi: 10.1016/j.molcel.2006.07.005.
- Su AI, Welsh JB, Sapinoso LM, Kern SG, Dimitrov P, Lapp H, Schultz PG, Powell SM, Moskaluk CA, Frierson HF Jr, Hampton GM. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res. 2001 Oct 15;61(20):7388-93.
- Dunn TA, Chen S, Faith DA, Hicks JL, Platz EA, Chen Y, Ewing CM, Sauvageot J, Isaacs WB, De Marzo AM, Luo J. A novel role of myosin VI in human prostate cancer. Am J Pathol. 2006 Nov;169(5):1843-54. doi: 10.2353/ajpath.2006.060316.
- Wang H, Wang B, Zhu W, Yang Z. Lentivirus-Mediated Knockdown of Myosin VI Inhibits Cell Proliferation of Breast Cancer Cell. Cancer Biother Radiopharm. 2015 Oct;30(8):330-5. doi: 10.1089/cbr.2014.1759. Epub 2015 Sep 25.
- Yoshida H, Cheng W, Hung J, Montell D, Geisbrecht E, Rosen D, Liu J, Naora H. Lessons from border cell migration in the Drosophila ovary: A role for myosin VI in dissemination of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8144-9. doi: 10.1073/pnas.0400400101. Epub 2004 May 14.
- Spudich G, Chibalina MV, Au JS, Arden SD, Buss F, Kendrick-Jones J. Myosin VI targeting to clathrin-coated structures and dimerization is mediated by binding to Disabled-2 and PtdIns(4,5)P2. Nat Cell Biol. 2007 Feb;9(2):176-83. doi: 10.1038/ncb1531. Epub 2006 Dec 24.
- Morriswood B, Ryzhakov G, Puri C, Arden SD, Roberts R, Dendrou C, Kendrick-Jones J, Buss F. T6BP and NDP52 are myosin VI binding partners with potential roles in cytokine signalling and cell adhesion. J Cell Sci. 2007 Aug 1;120(Pt 15):2574-85. doi: 10.1242/jcs.007005. Epub 2007 Jul 17.
- Naccache SN, Hasson T, Horowitz A. Binding of internalized receptors to the PDZ domain of GIPC/synectin recruits myosin VI to endocytic vesicles. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 22;103(34):12735-40. doi: 10.1073/pnas.0605317103. Epub 2006 Aug 14. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15272.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (ERWARTET)
Studienabschluss (ERWARTET)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
- 17/09/621_Myosin VI
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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