Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Nuclear Myosin VI - et terapeutisk mål ved brystkreft

11. november 2019 oppdatert av: Karina Cox, Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

Nuclear Myosin VI - et terapeutisk mål ved østrogenreseptorpositiv brystkreft?

Genuttrykk, overføring av den genetiske koden til cellulære proteiner er en av de mest grunnleggende prosessene i levende celler. Denne prosessen er orkestrert av proteinbaserte molekylære maskiner, kalt RNA-polymeraser som leser DNA-sekvensen for å generere messenger-RNA (mRNA), som oversettes av cellemaskineriet for å lage proteiner. Cellene våre har utviklet forseggjorte reguleringsmekanismer for å kontrollere disse molekylære maskinene, og et sammenbrudd i denne reguleringen fører til sykdommer som kreft.

Nylig har molekyler kalt myosiner blitt oppdaget i det genetiske lagringsrommet i cellen (kjernen) hvor de interagerer med RNA-polymeraser for å regulere proteinproduksjonen. Dette er interessant fordi myosiner vanligvis finnes utenfor kjernen som transporterer cellulær last eller genererer muskelsammentrekning. I brystkreftceller er myosin rikelig og interagerer med østrogenreseptoren. Flertallet av brystkreft i Storbritannia er østrogenreseptorpositive og aktivering av denne reseptoren er en viktig faktor som kontrollerer veksten av kreftceller. Østrogenreseptoraktivering ser ut til å være avhengig av myosin, og dette forskningsprosjektet vil undersøke hvordan myosiner er målrettet mot spesifikke gener og hvordan de selv reguleres. Dette vil i stor grad forbedre vår forståelse av rollen til kjernefysiske myosiner i østrogenreseptorpositiv brystkreft og kan identifisere et nytt terapeutisk mål for fremtidig legemiddelutvikling.

Studieoversikt

Status

Ukjent

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Formål og design Hovedmålet med dette prosjektet er å forstå betydningen av den nyoppdagede interaksjonen mellom myosin VI (MVI) og østrogenreseptoren i brystkreftceller. Studien vil undersøke hvilke gener som MVI regulerer og om stedene for MVI - østrogenreseptorinteraksjoner (kjerne eller cytoplasma) er viktige for ekspresjonen av østrogenreseptormål. I brystkreftceller kan østrogenreseptorer mutere for å bli permanent aktivert, noe som fører til uhemmet tumorvekst. Å undersøke rollen til MVI i dette metabolske scenariet kan avsløre et potensielt terapeutisk vindu for hormonrefraktær østrogenreseptorpositiv brystkreft.

For å svare på disse spørsmålene vil metodikken bruke kombinasjon av eksperimenter på etablerte cellelinjer og pasientprøver.

Forskningsforslaget er et samarbeid mellom Dr Chris Toseland (hvis gruppe har identifisert koblingen mellom MVI og østrogenreseptoren) ved University of Kent og brystkirurgi, patologi og forskning og utviklingsavdelinger ved Maidstone og Tunbridge Wells NHS Trust.

Rekruttering Potensielle pasienter for rekruttering vil bli identifisert på det ukentlige tverrfaglige møtet etter diagnose av primær brystkreft og beslutning om å fortsette med operasjon som første behandling. Selve forklaringen av studien vil finne sted under den første behandlingsplanleggingskonsultasjonen med den behandlende brystkirurgen. Pasienten vil få skriftlig informasjon om studien samt et kontaktnummer til en forskningssykepleier/brystpleiespesialist som de kan ringe hvis de ønsker å bli inkludert i studien. En annen klinikkavtale vil bli gjort med medetterforskeren Miss Karina Cox for å diskutere rettssaken på nytt og innhente skriftlig samtykke. Konsulentkirurgen er kjent med samtykkeprosessen og vil avgjøre om pasienten har kapasitet til å gi samtykke til studien. Vi vil ekskludere alle pasienter med stoffskifteforstyrrelser, betydelige komorbiditeter og lokalt avansert eller metastatisk sykdom, så vel som de med tidligere kreftbehandlingshistorie, da resultatene av studien kan være påvirket av deres underliggende lidelse, tidligere behandling eller nåværende medisinering. .

Konfidensialitet Studien vil bli utført innenfor "Caldicott-prinsippene". Pasienter som er registrert i studien vil få et unikt identifikasjonsnummer som brukes på prøver sendt til University of Kent for eksperimenter. Den kliniske medetterforskeren vil opprettholde en sikker database med pasientidentifiserbar informasjon, inkludert demografiske og klinisk-patologiske tumordata.

Interessekonflikt Det er ingen interessekonflikter med denne studien. Alle publikasjoner knyttet til denne forskningen vil bli oppsummert og distribuert til deltakende pasienter.

Vevsprøver vil ikke bli lagret på ubestemt tid. Alt vevet fra de ferskfrosne prøvene vil bli brukt til eksperimentene. Parafinglassene, når de er analysert, vil bli returnert fra University of Kent til Maidstone og Tunbridge Wells Pathology Department.

Studietype

Observasjonsmessig

Registrering (Forventet)

120

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Storbritannia
    • Kent
      • Maidstone, Kent, Storbritannia, ME16 9QQ
        • Rekruttering
        • Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 85 år (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Ja

Kjønn som er kvalifisert for studier

Hunn

Prøvetakingsmetode

Ikke-sannsynlighetsprøve

Studiepopulasjon

Vev vil bli hentet fra pasienter diagnostisert med tidlig invasiv brystkreft som gjennomgår primær kirurgi. Vi vil registrere 100 kvinner som nylig har blitt diagnostisert med T2 (>2 cm) palpabel invasiv brystkreft som får primær kirurgisk behandling ved Maidstone Hospital.

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Klinisk diagnose av tidlig brystkreft
  • Palpabel svulst større enn 2 cm
  • Planlagt for primær kirurgisk behandling

Ekskluderingskriterier:

  • Lokalt avansert brystkreft
  • Metastatisk brystkreft
  • Signifikante komorbiditeter (ASA 4 eller høyere)
  • Tidligere historie med brystkreft

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Kohorter og intervensjoner

Gruppe / Kohort
Intervensjon / Behandling
Saker

Vi vil registrere 100 kvinner som nylig har blitt diagnostisert med T2 (>2 cm) palpabel invasiv brystkreft som får primær kirurgisk behandling ved Maidstone Hospital. Vi vil ekskludere alle pasienter med stoffskifteforstyrrelser, betydelige komorbiditeter og lokalt avansert eller metastatisk sykdom samt de med tidligere kreftbehandlingshistorie. Vi vil samle inn data om tumorstørrelse, -grad og fenotype samt ER, progesteronreseptor (PR) og Her-2-ekspresjonsstatus og pasientdemografisk informasjon.

Vi vil undersøke foreningen av Myosin VI med østrogenreseptor.
Annen: Forening av Myosin VI med østrogenreseptor
  1. Genekspresjonsanalyse - RNA vil bli ekstrahert fra 100 mg vev og deretter utsatt for RT-qPCR for å bestemme de relative ekspresjonsnivåene til flere gener, inkludert MVI og ER Targets. Vi vil bruke samme tilnærming for å bestemme hvilke isoformer av MVI som uttrykkes i vevet.
  2. Proteininnholdsanalyse - Totalt protein vil bli ekstrahert fra 100 mg vev og western-blot-analyse vil bli brukt for å bestemme de relative mengder MVI. Dessuten vil vi bruke cellefraksjonering for å bestemme relative mengder kjernefysisk versus cytoplasmatisk protein.
  3. Genomisk analyse - Chromatin-immunoprecipitation (ChIP) eksperimenter vi utføres på 100 mg vevsprøve. Her vil vi bestemme lokaliseringen av MVI på genomet i de forskjellige vevene.
Kontroller
En kohort med kontroll brystvev vil bli oppnådd fra 20 pasienter som gjennomgår benigne kirurgiske brystprosedyrer. For de kontrollpasienter som har reduksjonsmammoplastier vil det utskårne vevet bli biopsiert i kjernen, men pasienter som har andre typer godartet kirurgi vil få en ekstra kjernebiopsi tatt fra brystvevet rundt lesjonen som blir skåret ut.
Annen: Forening av Myosin VI med østrogenreseptor
  1. Genekspresjonsanalyse - RNA vil bli ekstrahert fra 100 mg vev og deretter utsatt for RT-qPCR for å bestemme de relative ekspresjonsnivåene til flere gener, inkludert MVI og ER Targets. Vi vil bruke samme tilnærming for å bestemme hvilke isoformer av MVI som uttrykkes i vevet.
  2. Proteininnholdsanalyse - Totalt protein vil bli ekstrahert fra 100 mg vev og western-blot-analyse vil bli brukt for å bestemme de relative mengder MVI. Dessuten vil vi bruke cellefraksjonering for å bestemme relative mengder kjernefysisk versus cytoplasmatisk protein.
  3. Genomisk analyse - Chromatin-immunoprecipitation (ChIP) eksperimenter vi utføres på 100 mg vevsprøve. Her vil vi bestemme lokaliseringen av MVI på genomet i de forskjellige vevene.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Genekspresjon av Myosin VI og østrogenreseptormål i tumorvev.
Tidsramme: 24 timer
RT-qPCR-eksperimenter for å bestemme relativ ekspresjon av Myosin VI og østrogenreseptormål i tumoravledet RNA og sammenligne med kontrollbrystvev.
24 timer
Kvantifisering av Myosin VI-protein i tumorvev.
Tidsramme: 24 timer.
Western-blot-analyse og cellefraksjonering for å bestemme relative mengder Myosin VI sammenlignet med totalt protein ekstrahert fra 100 mg tumorvev i nukleære og cytoplasmatiske rom og sammenligne med kontrollvev.
24 timer.
Lokalisering av Myosin VI på tumorgenomet
Tidsramme: 24 timer.
Kromatin-immunutfellingseksperimenter for å bestemme plasseringen av Myosin VI i tumorgenomet og sammenligne med kontrollvev.
24 timer.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sammenligning av kjernefysisk myosin VI og østrogenreseptorlokalisering mellom forskjellige prognostiske grupper for brystkreft.
Tidsramme: 3 måneder
Immunhistokjemi-eksperimenter på parafinkonservert tumorvev for å bestemme tilstedeværelsen av kjernefysiske Myosin VI og østrogenreseptorer og, ved å bruke et skåringssystem, sammenligne mellom brystkreftprognostiske grupper og kontrollvev.
3 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust

Samarbeidspartnere

University of Kent

Etterforskere

  • Studieleder: Hazel Everest, Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

5. mai 2019

Primær fullføring (FORVENTES)

1. desember 2020

Studiet fullført (FORVENTES)

1. desember 2020

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

11. januar 2018

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

9. februar 2018

Først lagt ut (FAKTISKE)

12. februar 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

13. november 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

11. november 2019

Sist bekreftet

1. november 2019

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 17/09/621_Myosin VI

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Brystkreft

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in South Korea

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere