放射線療法で治療される手術可能な限局性軟部組織肉腫患者における抗PD-L1（アテゾリズマブ）の臨床的および生物学的活性 (RT-Immune)

包含基準:

1. インフォームコンセント署名時の年齢が18歳以上の男性または女性の患者。
2. 組織学的に確認された軟部肉腫には、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、粘液線維肉腫、UPS、血管肉腫、ユーイングを除くすべての転座肉腫、横紋筋肉腫 (RMS)、および粘液様脂肪肉腫 (LPS) が含まれます。

3. 術前RTに適しており、治癒目的の手術に適した軟部肉腫（高悪性度の非転移性腫瘍、5cmを超える中悪性度および低悪性度の腫瘍）。

   注: 手術が可能な局所再発性疾患の患者が対象となります。

4. 直径 10 mm 以上の少なくとも 1 つの腫瘍病変が存在し、医療画像で確認でき、経皮的または内視鏡によるサンプリングが可能であるため、許容できないリスクを伴うことなくコア針生検が可能であり、針生検を使用した少なくとも 3 つ、理想的には 4 つのコアの回収に適しています。少なくとも 16 ゲージの生検針。
5. Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータス (ECOG PS) が 0 または 1 (付録 4)。

6. W1D1 前 7 日以内に実施された臨床検査によると、以下に定義される適切な末端臓器および骨髄機能:

   • 骨髄 (W1D1 前 2 週間以内に輸血なし):

     • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL、
     • 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L、
     • 血小板 ≥ 100 x 109/L、
     • リンパ球数 ≥ 0.5 x 109/L。

   • 腎機能:

     • 血清クレアチニンクリアランス ≥ 30 mL/min/1.73m2 (MDRD または CKD-EPI 式 - 付録 3)

   • 肝機能

     • 血清ビリルビン < 1.5 × 正常上限 (ULN)、ただし以下の例外: 血清ビリルビン レベルが 3 ULN 以下である既知のギルバート病患者を登録できます。
     • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアルカリホスファターゼ ≤ 2.5 ULN。

   • 凝固

     • INR および aPTT ≤ 1.5 ULN 注: これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量を服用している必要があります。

7. 以前の治療の最小限の洗い流し期間（以前の治療の終了日から W1D1 までに必要な最小限の時間）:

   • 28日を超える免疫抑制薬の投与。ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは生理学的用量の全身性コルチコステロイドを除き、プレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの10 mg/日を超えてはなりません。
   • 30 日を超える弱毒化生ワクチン、注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンは、通常、不活化インフルエンザ ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。
   • 大規模な外科的処置、開腹生検（皮膚がん切除およびスクリーニング腫瘍生検を除く）、または14日を超える重大な外傷（傷は治癒している必要がある）、
   • 21日を超える化学療法、ホルモン療法または標的療法を含む、承認済みまたは治験中の抗がん療法。
   • 全身性免疫刺激剤 > 28 日または薬物の 5 半減期のいずれか長い方、
   • 14 日間を超える経口または静注抗生物質。
8. 妊娠の可能性のある女性は、無作為化前 7 日以内に血清妊娠検査が陰性でなければならず、妊娠検査が陰性となった時点からアテゾリズマブの最後の投与後 5 か月まで効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません（付録 5 を参照） ）。
9. 妊娠可能な男性は、研究期間中およびアテゾリズマブの最後の投与後最大5か月間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
10. 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面による自発的なインフォームドコンセントフォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。 患者は、治験実施計画書に従った研究訪問および手順に従うことができ、喜んで従う必要があります。
11. 患者は該当する国で医療保険に加入する必要があります。

除外基準:

1. 転移性疾患の証拠がある患者。以下のいずれかの存在によって定義されます。

   • 原発腫瘍から不連続な病変、
   • 所属リンパ節以外の病変、
   • 原発腫瘍と体腔を共有しない病変、
   • 医療画像（CTスキャンなど）による転移性疾患の証拠。

2. 以下に対する重度のアレルギー反応またはその他の過敏症反応の病歴のある患者:

   • キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質、
   • チャイニーズハムスターの卵巣細胞で生成されるバイオ医薬品、または
   • アテゾリズマブ製剤の任意の成分。

3. 研究中に許可されていない併用薬を使用している、または使用する必要がある患者：

   • アテゾリズマブ以外の化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法を含む、承認された抗がん全身治療。
   • どの治験捜査官でも、
   • 生ワクチン。 生ワクチンの例には、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘、黄熱病、狂犬病、BCG、および腸チフス（経口）ワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、通常、不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（例： Flu-Mist®) は弱毒化生ワクチンであり、研究活動期間中は使用が許可されていません。
   • 伝統的な漢方薬。多くの漢方薬の成分は十分に研究されておらず、それらを使用すると予期せぬ薬物相互作用が生じ、毒性の評価を引き起こしたり混乱させたりする可能性があるため、
   • 研究全体を通して、IFN-α、IFN-γ、または IL-2 を含むがこれらに限定されない免疫刺激剤。 これらの薬剤をアテゾリズマブと組み合わせると、自己免疫疾患のリスクが高まる可能性があります。 さらに、すべての患者（研究を早期に中止した患者を含む）は、アテゾリズマブの最後の投与後 10 週間は他の免疫刺激薬の投与を受けるべきではありません。
   • 免疫抑制薬には、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイドが含まれますが、これらに限定されません。 これらの薬剤はアテゾリズマブの活性と安全性を変える可能性があります。 全身性コルチコステロイドおよび抗 TNF-α 薬は、アテゾリズマブによる治療の潜在的な有益な免疫学的効果を減弱させる可能性がありますが、irAE を管理するために投与される場合があります (安全計画を参照)。 可能であれば、これらの薬剤の代替品を検討する必要があります。
4. -無作為化前5年以内にSTS以外の悪性腫瘍を患った患者。ただし、転移または死亡のリスクが無視でき、期待される治癒効果が期待できる治療を受けた患者（適切に治療された子宮頸部上皮内癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌など） 、治癒目的で外科的に治療される局所性前立腺がんまたは上皮内乳管がん）。
5. -無作為化前4週間以内に重度の感染症を患っている患者。感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎による入院が含まれるがこれらに限定されない。

6. 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴のある患者、血管炎、または糸球体腎炎。

   注: 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者 (たとえば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす限り許可されます。

   • 発疹は体表面積 (BSA) の 10% 未満をカバーする必要があります。
   • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所ステロイドのみを必要とします。
   • 過去 12 か月以内に基礎疾患の急性増悪がないこと（PUVA [ソラレンと紫外線 A 線照射]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、高効力または経口ステロイドを必要としない）」 注: 自己免疫疾患の病歴のある患者安定用量の甲状腺補充ホルモンを投与されている甲状腺機能低下症は対象となる可能性があります。

   注: 安定した用量のインスリンによって良好にコントロールされている I 型糖尿病患者が対象となります。

7. 活動性のB型またはC型肝炎感染症を患っている患者。 注：過去にB型肝炎ウイルス（HBV）に感染した患者、またはHBV感染が回復した患者（HBs抗原検査が陰性で、B型肝炎コア抗原[抗HBc]抗体検査が陽性であると定義される）が対象となる。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性の場合にのみ適格となります。
8. 活動性結核患者。

9. -以前の治療による進行中の毒性（CTCAE V5.0によるグレード≧​​1）を有する患者。ただし、脱毛症（任意のグレード）および包含基準で定義された検査値は除く。

   注: 一部のグレード 2 はスポンサーとの協議により許可される場合があります。

10. -重大な肝疾患（肝硬変、制御されていない大発作障害、または上大静脈症候群など）を含む、プロトコルの遵守または結果の解釈に影響を与える可能性のある、制御されていない重大な付随疾患の証拠がある患者。

11. ニューヨーク心臓協会の心臓病クラス II 以上、W1D1 前 3 か月以内の心筋梗塞、不安定不整脈または不安定狭心症などの重篤な心血管疾患を患っている患者。

    ノート：

    • 既知の左心室駆出率（LVEF）が 40% 未満の患者は除外されます。
    • 既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、またはLVEF < 50%を有する患者は、必要に応じて心臓専門医と相談し、治療医師の意見に基づいて最適化された安定した治療計画を受けていなければなりません。
12. 特発性肺線維症（肺炎を含む）、薬剤性肺炎、器質化肺炎（すなわち、肺炎）の病歴のある患者 閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎）、または画像上の活動性肺炎の証拠。
13. 妊娠中または授乳中の女性。
14. 同種幹細胞移植を含む臓器移植歴。
15. 血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることがわかっている患者。

E16. -抗PD-1または抗PD-L1免疫チェックポイント阻害療法による治療歴のある患者。