Klinische und biologische Aktivität eines Anti-PD-L1 (Atezolizumab) bei Patienten mit operablen lokalisierten Weichteilsarkomen, die mit Strahlentherapie behandelt werden sollen (RT-Immune)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
2. Histologisch bestätigtes Weichteilsarkom, einschließlich Liposarkom, Leiomyosarkom, Myxofibrosarkom, UPS, Angiosarkom, alle Translokationssarkome außer Ewing, Rhabdomyosarkom (RMS) und myxoides Liposarkom (LPS).

3. Weichteilsarkom, das für eine neoadjuvante RT geeignet und für eine Operation mit kurativer Absicht geeignet ist (hochgradige nicht-metastasierende Tumoren, mittel- und niedriggradige Tumoren größer als 5 cm).

   Hinweis: Patienten mit lokal rezidivierender Erkrankung, die für eine Operation geeignet sind, sind geeignet.

4. Vorhandensein von mindestens einer Tumorläsion mit einem Durchmesser ≥ 10 mm, sichtbar durch medizinische Bildgebung und zugänglich für eine perkutane oder endoskopische Probenahme, die eine Kernnadelbiopsie ohne inakzeptables Risiko ermöglicht und für die Entnahme von mindestens drei, idealerweise 4 Kernen geeignet ist, unter Verwendung von a Biopsienadel von mindestens 16 Gauge.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1 (Anhang 4).

6. Angemessene Endorgane und Knochenmarkfunktionen wie unten definiert gemäß Labortests, die innerhalb von 7 Tagen vor W1D1 durchgeführt wurden:

   • Knochenmark (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor W1D1):

     • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl,
     • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l,
     • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l,
     • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l.

   • Nierenfunktion:

     • Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (MDRD- oder CKD-EPI-Formel – Anhang 3)

   • Leberfunktion

     • Serumbilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
     • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 ULN.

   • Gerinnung

     • INR und aPTT ≤ 1,5 ULN Hinweis: Dies gilt nur für Patienten, die keine Antikoagulanzienbehandlung erhalten: Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen eine stabile Dosis haben.

7. Minimale Auswaschzeit für vorherige Behandlungen (Mindestzeit, die vom Enddatum der vorherigen Behandlung bis W1D1 erforderlich ist):

   • Immunsuppressive Medikation > 28 Tage, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen,
   • Attenuierte Lebendimpfstoffe > 30 Tage, Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
   • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie (ausgenommen Hautkrebsresektion und Screening-Tumorbiopsie) oder signifikante traumatische Verletzung > 14 Tage (die Wunde muss verheilt sein),
   • Jede zugelassene oder in der Erprobung befindliche Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder zielgerichtete Therapie > 21 Tage,
   • Systemische Immunstimulanzien > 28 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist,
   • Orale oder intravenöse Antibiotika > 14 Tage.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Anhang 5 ).
9. Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
11. Die Patienten müssen ggf. im jeweiligen Land krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Anzeichen einer metastasierten Erkrankung, definiert durch das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften:

   • Läsionen, die vom Primärtumor diskontinuierlich sind,
   • Läsionen, die keine regionalen Lymphknoten sind,
   • Läsionen, die keine Körperhöhle mit dem Primärtumor teilen,
   • Nachweis durch medizinische Bildgebung (z. B. CT-Scan) einer metastasierten Erkrankung.

2. Patienten mit schweren allergischen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte auf:

   • Chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine,
   • Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder
   • Jeder Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.

3. Patienten, die während der Studie nicht zugelassene Begleitmedikationen anwenden oder deren Anwendung erforderlich ist:

   • Jede zugelassene systemische Krebsbehandlung, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie, biologische Therapie, Immuntherapie außer Atezolizumab,
   • Alle Ermittlungsbeamten,
   • Lebendimpfstoffe. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und (orale) Typhus-Impfstoffe. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. Flu-Mist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und sind während der aktiven Phase der Studie nicht erlaubt,
   • Traditionelle pflanzliche Arzneimittel, da die Inhaltsstoffe vieler pflanzlicher Arzneimittel nicht vollständig untersucht sind und ihre Verwendung zu unerwarteten Arzneimittelwechselwirkungen führen kann, die die Bewertung der Toxizität verursachen oder verfälschen können,
   • Immunstimulierende Mittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFN-α, IFN-γ oder IL-2, während der gesamten Studie. Diese Wirkstoffe könnten in Kombination mit Atezolizumab möglicherweise das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen. Darüber hinaus sollten alle Patienten (einschließlich derer, die die Studie vorzeitig abbrechen) für 10 Wochen nach der letzten Atezolizumab-Dosis keine anderen immunstimulierenden Arzneimittel erhalten.
   • Immunsuppressive Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat und Thalidomid. Diese Wirkstoffe könnten möglicherweise die Aktivität und die Sicherheit von Atezolizumab verändern. Systemische Kortikosteroide und Anti-TNF-α-Wirkstoffe können mögliche positive immunologische Wirkungen der Behandlung mit Atezolizumab abschwächen, können aber zur Behandlung von irAE verabreicht werden (siehe Sicherheitsplan). Wenn möglich, sollten Alternativen zu diesen Mitteln in Betracht gezogen werden.
4. Patienten mit einer anderen Malignität als STS innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von Patienten mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom). , lokalisierter Prostatakrebs oder duktales In-situ-Karzinom, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt).
5. Patienten mit schweren Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.

6. Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, vaskulärer Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multipler Sklerose , Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

   Hinweis: Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

   • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
   • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide.
   • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksame oder orale Steroide erforderlich)“ Hinweis: Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte Hypothyreose bei einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen kann in Frage kommen.

   Hinweis: Patienten mit Typ-I-Diabetes, die durch eine stabile Insulindosis gut kontrolliert werden, sind geeignet.

7. Patienten mit aktiver B- oder C-Hepatitis-Infektion. Hinweis: Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
8. Patienten mit aktiver Tuberkulose.

9. Patienten mit anhaltenden Toxizitäten (Grad ≥1 gemäß CTCAE V5.0) aus früheren Therapien, mit Ausnahme von Alopezie (jeder Grad) und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien definiert sind.

   Hinweis: Einige Grade 2 können nach Rücksprache mit dem Sponsor zugelassen werden.

10. Patienten mit Anzeichen einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom).

11. Patienten mit signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, wie z. B. Herzkrankheit der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor W1D1, instabilen Arrhythmien oder instabiler Angina pectoris.

    Anmerkungen:

    • Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen
    • Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
12. Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis in der Bildgebung.
13. Schwangere oder stillende Frauen.
14. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
15. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.

E16. Patient mit vorheriger Behandlung mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien.