Az anti-PD-L1 (atezolizumab) klinikai és biológiai aktivitása operálható lokalizált lágyszöveti szarkómás betegekben, akiket sugárterápiával kell kezelni (RT-Immune)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nőbetegek, akik a beleegyező nyilatkozat aláírásakor legalább 18 évesek.
2. Szövettanilag igazolt lágyrész-szarkóma, beleértve a liposzarkómát, leiomyosarcomát, myxofibrosarcomát, UPS-t, angiosarcomát, minden transzlokációs szarkómát, kivéve Ewinget, rhabdomyosarcomát (RMS) és myxoid liposarcomát (LPS).

3. Lágyszöveti szarkóma, amely alkalmas neoadjuváns RT-re, és gyógyító szándékkal sebészeti beavatkozásra alkalmas (magas fokú, nem áttétet adó daganatok, 5 cm-nél nagyobb közepes és alacsony fokú daganatok).

   Megjegyzés: A műtétre alkalmas, lokálisan kiújuló betegségben szenvedő betegek jogosultak.

4. Legalább egy 10 mm-nél nagyobb átmérőjű daganatos elváltozás jelenléte, amely orvosi képalkotással látható és perkután vagy endoszkópos mintavétellel hozzáférhető, ami elfogadhatatlan kockázat nélkül teszi lehetővé a magtű-biopsziát, és alkalmas legalább három, de ideális esetben 4 mag kinyerésére. legalább 16-os biopsziás tű.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) 0 vagy 1 (4. melléklet).

6. Megfelelő végszervek és csontvelő-funkciók az alábbiakban meghatározottak szerint, az 1. nap előtti 7 napon belül elvégzett laboratóriumi vizsgálatok szerint:

   • Csontvelő (transzfúzió nélkül 2 héttel a W1D1 előtt):

     • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl,
     • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/l,
     • Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L,
     • Limfocitaszám ≥ 0,5 x 109/L.

   • Vesefunkció:

     • A szérum kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc/1,73 m2 (MDRD vagy CKD-EPI képlet – 3. függelék)

   • Májfunkció

     • Szérum bilirubin < 1,5 × A normál felső határa (ULN), a következő kivétellel: Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek bevonhatók, akiknek a szérum bilirubin szintje ≤ 3 ULN.
     • Aszpartát aminotranszferáz (AST), alanin aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 ULN.

   • Alvadás

     • INR és aPTT ≤ 1,5 ULN Megjegyzés: Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem részesülnek antikoaguláns kezelésben: a terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknek stabil dózisban kell lenniük.

7. Minimális kimosódási időszak a korábbi kezeléseknél (minimális idő szükséges az előző kezelés végétől a W1D1-ig):

   • Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés > 28 nap, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat fiziológiás dózisban, amely nem haladhatja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot,
   • Élő attenuált vakcinák > 30 nap, Megjegyzés: A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
   • Súlyos sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia (kivéve a bőrrák reszekcióját és a tumor biopszia szűrését), vagy 14 napnál hosszabb súlyos traumás sérülés (a sebnek be kell gyógyulnia),
   • Bármilyen jóváhagyott vagy vizsgált rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, a hormonterápiát vagy a 21 napnál hosszabb célzott terápiát,
   • Szisztémás immunstimuláló szerek > 28 nap vagy a gyógyszer öt felezési ideje, attól függően, hogy melyik a hosszabb,
   • Orális vagy IV antibiotikumok > 14 nap.
8. A fogamzóképes korú nőknek a randomizálás előtt 7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük, és bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a negatív terhességi teszt időpontjától az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapig (lásd 5. függelék ).
9. A termékeny férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapig.
10. A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az önkéntes, tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen protokoll-specifikus eljárást végrehajtana. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.
11. A betegeknek adott esetben egészségügyi biztosítással kell rendelkezniük az adott országban.

Kizárási kritériumok:

1. Áttétes betegségben szenvedő betegek, akiket a következők bármelyike ​​határoz meg:

   • Elváltozások, amelyek nem folyamatosak az elsődleges daganatból,
   • Olyan elváltozások, amelyek nem regionális nyirokcsomók,
   • Olyan elváltozások, amelyeknek nincs közös testürege az elsődleges daganattal,
   • A metasztatikus betegség orvosi képzeletének (pl. CT-vizsgálat) bizonyítéka.

2. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében súlyos allergiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók fordultak elő:

   • kiméra vagy humanizált antitestek vagy fúziós fehérjék,
   • Kínai hörcsög petefészek sejtjeiben előállított biogyógyszerek, ill
   • Az atezolizumab készítmény bármely összetevője.

3. Azok a betegek, akik nem engedélyezett egyidejű gyógyszert szednek, vagy akiknek alkalmazása kötelező:

   • Bármilyen jóváhagyott rákellenes szisztémás kezelés, beleértve a kemoterápiát, hormonterápiát, biológiai terápiát, az atezolizumabon kívüli immunterápiát,
   • Bármely vizsgáló ügynök,
   • Élő vakcinák. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz (orális) vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő, legyengített vakcinák, és nem engedélyezettek a vizsgálat aktív időszakában,
   • Hagyományos növényi gyógyszerek, mivel sok növényi gyógyszer összetevőit nem vizsgálták teljesen, és használatuk nem várt gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokhoz vezethet, amelyek a toxicitás értékelését okozhatják vagy megzavarhatják,
   • Immunstimuláló szerek, beleértve, de nem kizárólagosan az IFN-α-t, IFN-y-t vagy IL-2-t, a teljes vizsgálat során. Ezek a szerek atezolizumabbal kombinálva potenciálisan növelhetik az autoimmun betegségek kockázatát. Ezenkívül minden beteg (beleértve azokat is, akik korán abbahagyják a vizsgálatot) nem kaphat más immunstimuláló szereket az atezolizumab utolsó adagját követő 10 hétig,
   • Immunszuppresszív gyógyszerek, beleértve, de nem kizárólagosan a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot és a talidomidot. Ezek a szerek potenciálisan megváltoztathatják az atezolizumab aktivitását és biztonságosságát. A szisztémás kortikoszteroidok és az anti-TNF-α szerek gyengíthetik az atezolizumab-kezelés lehetséges előnyös immunológiai hatásait, de alkalmazhatók az irAE kezelésére (lásd a Biztonsági tervet). Ha lehetséges, meg kell fontolni ezen szerek alternatíváit.
4. Az STS-től eltérő rosszindulatú daganatban szenvedő betegek a randomizációt megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és akiket várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezeltek in situ méhnyakrákot, bazális vagy laphámsejtes bőrrákot). , lokalizált prosztatarák vagy ductalis in situ karcinóma sebészileg gyógyító szándékkal kezelve).
5. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek a randomizációt megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést.

6. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség szerepel, többek között, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré-szindróma multiplex, , vasculitis vagy glomerulonephritis.

   Megjegyzés: Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

   • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie.
   • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatásfokú helyi szteroidokra van szükség.
   • Az előző 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges PUVA [psoralen és ultraibolya A sugárzás], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok, nagy hatású vagy orális szteroidok)" Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek anamnézisében autoimmun betegség szerepel a pajzsmirigy-helyettesítő hormon stabil dózisa melletti hypothyreosis alkalmas lehet.

   Megjegyzés: Az I-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek, akik stabil inzulin adaggal jól szabályozhatók, jogosultak.

7. Aktív B vagy C hepatitis fertőzésben szenvedő betegek. Megjegyzés: Azok a betegek, akik korábban Hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűntek a HBV fertőzés (a definíció szerint negatív HBsAg-teszttel és pozitív hepatitis B magantigén [anti-HBc] antitest-teszttel rendelkező antitesttel rendelkeznek). A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
8. Aktív tuberkulózisban szenvedő betegek.

9. Folyamatos toxicitásban szenvedő betegek (a CTCAE V5.0 szerint ≥1-es fokozat) a korábbi terápiák során, kivéve az alopecia (bármilyen fokozat) és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

   Megjegyzés: A Szponzorral folytatott megbeszélést követően bizonyos 2. fokozatok megengedettek.

10. Olyan betegeknél, akiknél jelentős, kontrollálatlan kísérő betegségre utaló jelek vannak, amelyek befolyásolhatják a protokoll betartását vagy az eredmények értelmezését, beleértve a jelentős májbetegséget (például cirrhosis, nem kontrollált súlyos görcsrohamok vagy superior vena cava szindróma).

11. Jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek, mint például a New York Heart Association II-es vagy magasabb osztályú szívbetegsége, szívinfarktus a W1D1-et megelőző 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina.

    Megjegyzések:

    • Azok a betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%, kizárásra kerülnek
    • Az ismert koszorúér-betegségben szenvedő, a fenti kritériumokat nem teljesítő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, vagy az LVEF < 50% -ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell részt venniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
12. Azok a betegek, akiknek anamnézisében idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a pneumonitist), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás), vagy aktív tüdőgyulladás jelei a képalkotáson.
13. Terhes vagy szoptató nők.
14. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
15. Olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).

E16. Olyan beteg, aki korábban anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 immunkontroll-blokád terápiát kapott.