一种抗 PD-L1（阿特珠单抗）在接受放疗的可手术局部软组织肉瘤患者中的临床和生物学活性 (RT-Immune)

纳入标准：

1. 签署知情同意书时年满 18 岁的男性或女性患者。
2. 经组织学证实的软组织肉瘤，包括脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、粘液纤维肉瘤、UPS、血管肉瘤、除尤文外的所有易位肉瘤、横纹肌肉瘤 (RMS) 和粘液样脂肪肉瘤 (LPS)。

3. 适用于新辅助放疗并适合以治愈为目的进行手术的软组织肉瘤（高级别非转移性肿瘤、大于 5 cm 的中低级别肿瘤）。

   注意：适合手术的局部复发性疾病患者符合条件。

4. 存在至少一个直径 ≥ 10 mm 的肿瘤病灶，通过医学成像可见并且可通过经皮或内窥镜取样，允许空芯针活检而没有不可接受的风险，并且适合使用至少 3 个，但最好是 4 个空芯取回至少 16 号的活检针。
5. Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 (ECOG PS) 为 0 或 1（附录 4）。

6. 根据 W1D1 前 7 天内进行的实验室测试，如下定义的适当终末器官和骨髓功能：

   • 骨髓（W1D1 前 2 周内未输血）：

     • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升，
     • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L，
     • 血小板 ≥ 100 x 109/L，
     • 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 109/L。

   • 肾功能：

     • 血清肌酐清除率 ≥ 30 mL/min/1.73m2 （MDRD 或 CKD-EPI 公式 - 附录 3）

   • 肝功能

     • 血清胆红素 < 1.5 × 正常上限 (ULN)，但以下情况除外：血清胆红素水平 ≤ 3 ULN 的已知吉尔伯特病患者可以入组。
     • 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 ULN。

   • 凝血

     • INR 和 aPTT ≤ 1.5 ULN 注意：这仅适用于未接受抗凝治疗的患者：接受治疗性抗凝治疗的患者必须服用稳定的剂量。

7. 先前治疗的最短清除期（从先前治疗结束日期到 W1D1 所需的最短时间）：

   • 免疫抑制药物 > 28 天，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇，
   • 减毒活疫苗>30天，注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
   • 重大外科手术、开放式活检（不包括皮肤癌切除和筛选性肿瘤活检），或重大外伤 > 14 天（伤口必须已经愈合），
   • 任何已获批准或正在研究的抗癌疗法，包括化疗、激素疗法或靶向疗法 > 21 天，
   • 全身免疫刺激剂 > 28 天或药物的五个半衰期，以较长者为准，
   • 口服或静脉注射抗生素 > 14 天。
8. 有生育能力的女性必须在随机分组前 7 天内的血清妊娠试验呈阴性，并且必须同意从妊娠试验呈阴性时起至末次服用 atezolizumab 后 5 个月内使用有效的避孕方法（见附录 5 ).
9. 有生育能力的男性必须同意在研究期间和最后一剂 atezolizumab 后长达 5 个月内使用有效的节育方法。
10. 在执行任何特定于协议的程序之前，患者应理解、签署并注明书面自愿知情同意书的日期。 患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。
11. 在适用的国家/地区，患者必须参加医疗保险。

排除标准：

1. 有转移性疾病证据的患者，定义为存在以下任何一项：

   • 与原发肿瘤不连续的病变，
   • 不是区域淋巴结的病变，
   • 与原发肿瘤不共享体腔的病变，
   • 转移性疾病的医学影像（例如 CT 扫描）证据。

2. 对以下物质有严重过敏或其他超敏反应史的患者：

   • 嵌合或人源化抗体或融合蛋白，
   • 中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物，或
   • atezolizumab 制剂的任何成分。

3. 在研究任何不允许的合并药物时使用或要求使用的患者：

   • 任何经批准的抗癌全身治疗，包括化学疗法、激素疗法、生物疗法、除 atezolizumab 之外的免疫疗法，
   • 任何调查代理人，
   • 活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒（口服）疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；然而，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®) 是减毒活疫苗，在研究活动期间不允许使用，
   • 传统草药，因为许多草药的成分没有得到充分研究，它们的使用可能会导致意想不到的药物相互作用，从而可能导致或混淆毒性评估，
   • 在整个研究期间使用免疫刺激剂，包括但不限于 IFN-α、IFN-γ 或 IL-2。 这些药物与 atezolizumab 联合使用可能会增加自身免疫性疾病的风险。 此外，所有患者（包括提前终止研究的患者）在最后一次服用阿替利珠单抗后 10 周内不应接受其他免疫刺激剂，
   • 免疫抑制药物，包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺。 这些药物可能会改变 atezolizumab 的活性和安全性。 全身性皮质类固醇和抗 TNF-α 药物可能会减弱 atezolizumab 治疗的潜在有益免疫作用，但可用于管理 irAE（参见安全计划）。 如果可行，应考虑这些药物的替代品。
4. 随机分组前 5 年内患有除 STS 以外的恶性肿瘤的患者，转移或死亡风险可忽略不计且接受治疗达到预期治愈结果的患者除外（如充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌） ，局部前列腺癌或导管原位癌以治愈为目的进行手术治疗）。
5. 随机分组前 4 周内发生严重感染的患者，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。

6. 有自身免疫性疾病病史的患者，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。

   注意：患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外）只要满足以下条件即可：

   • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)。
   • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇。
   • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性加重（不需要 PUVA [补骨脂素加紫外线 A 辐射]、甲氨蝶呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、高效或口服类固醇）“注意：有自身免疫病史的患者服用稳定剂量的甲状腺替代激素的甲状腺功能减退症可能符合条件。

   注意：通过稳定剂量的胰岛素控制良好的 I 型糖尿病患者符合条件。

7. 活动性乙型或丙型肝炎感染患者。 注意：过去曾感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或已解决 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测阴性且乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体检测阳性）的患者符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
8. 活动性肺结核患者。

9. 除脱发（任何等级）和纳入标准中定义的实验室值外，先前治疗存在持续毒性（根据 CTCAE V5.0 ≥ 1 级）的患者。

   注意：在与赞助商讨论后，可能会允许某些 2 级。

10. 有可能影响方案依从性或结果解释的重大未控制伴随疾病证据的患者，包括重大肝病（如肝硬化、未控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征）。

11. 患有重大心血管疾病的患者，例如纽约心脏协会心脏病 II 级或更高级别、W1D1 前 3 个月内的心肌梗死、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。

    笔记：

    • 已知左心室射血分数 (LVEF) < 40% 的患者将被排除在外
    • 患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF < 50% 的患者必须采用治疗医师认为优化的稳定药物治疗方案，并在适当时咨询心脏病专家。
12. 有特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即肺炎）病史的患者 闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或影像学上活动性肺炎的证据。
13. 孕妇或哺乳期妇女。
14. 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
15. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。

E16。先前接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 免疫检查点阻断疗法治疗的患者。