Klinická a biologická aktivita anti-PD-L1 (Atezolizumab) u operabilních lokalizovaných sarkomů měkkých tkání, kteří mají být léčeni radioterapií (RT-Immune)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době informovaného podpisu souhlasu.
2. Histologicky potvrzený sarkom měkkých tkání včetně liposarkomu, leiomyosarkomu, myxofibrosarkomu, UPS, angiosarkomu, všech translokačních sarkomů kromě Ewinga, rhabdomyosarkomu (RMS) a myxoidního liposarkomu (LPS).

3. Sarkom měkkých tkání vhodný pro neoadjuvantní RT a vhodný k operaci s kurativním záměrem (nemetastatické nádory vysokého stupně, nádory středního a nízkého stupně větší než 5 cm).

   Poznámka: Vhodné jsou pacienti s lokálně recidivujícím onemocněním, které je možné podstoupit chirurgickým zákrokem.

4. Přítomnost alespoň jedné nádorové léze o průměru ≥10 mm, viditelná lékařským zobrazením a přístupná perkutánnímu nebo endoskopickému odběru vzorků, které umožňují biopsii jádrovou jehlou bez nepřijatelného rizika a vhodné pro získání minimálně tří, ale ideálně 4 jader pomocí bioptická jehla alespoň 16-gauge.
5. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 nebo 1 (příloha 4).

6. Přiměřené funkce koncových orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, podle laboratorních testů provedených během 7 dnů před W1D1:

   • Kostní dřeň (bez transfuze během 2 týdnů před W1D1):

     • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl,
     • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l,
     • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l,
     • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l.

   • Funkce ledvin:

     • Clearance kreatininu v séru ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (Vzorec MDRD nebo CKD-EPI – Příloha 3)

   • Funkce jater

     • Sérový bilirubin < 1,5 × horní hranice normálu (ULN), s následující výjimkou: Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu sérového bilirubinu ≤ 3 ULN.
     • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 ULN.

   • Koagulace

     • INR a aPTT ≤ 1,5 ULN Poznámka: Toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají antikoagulační léčbu: pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, musí mít stabilní dávku.

7. Minimální doba vymytí pro předchozí ošetření (minimální čas potřebný od data ukončení předchozího ošetření do W1D1):

   • Imunosupresivní medikace > 28 dní, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu,
   • Živé atenuované vakcíny > 30 dní, Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
   • velký chirurgický výkon, otevřená biopsie (s výjimkou resekce rakoviny kůže a screeningové biopsie nádoru) nebo významné traumatické poranění > 14 dní (rána se musí zahojit),
   • Jakákoli schválená nebo zkoušená protinádorová léčba, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo cílené léčby > 21 dní,
   • Systémová imunostimulační činidla > 28 dní nebo pět poločasů léčiva, podle toho, co je delší,
   • Perorální nebo IV antibiotika > 14 dní.
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před randomizací a musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu (viz Příloha 5 ).
9. Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
10. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
11. Pacienti musí být kryti zdravotním pojištěním v příslušné zemi.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s prokázaným metastatickým onemocněním, definovaným přítomností některého z následujících:

   • Léze, které jsou diskontinuální od primárního nádoru,
   • Léze, které nejsou regionálními lymfatickými uzlinami,
   • Léze, které nesdílejí tělesnou dutinu s primárním nádorem,
   • Důkazy pomocí lékařského zobrazování (např. CT-scan) metastatického onemocnění.

2. Pacienti s anamnézou závažných alergických reakcí nebo jiných hypersenzitivních reakcí na:

   • chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny,
   • Biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka, popř
   • Jakákoli složka formulace atezolizumabu.

3. Pacienti užívající nebo vyžadující užívání během studie jakékoli nepovolené souběžné léky:

   • Jakákoli schválená protinádorová systémová léčba včetně chemoterapie, hormonální terapie, biologické terapie, imunoterapie jiná než atezolizumab,
   • Jakékoli vyšetřovací agenty,
   • Živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a tyfus (orální). Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny během aktivního období studie,
   • Tradiční rostlinné léky, protože složky mnoha rostlinných léků nejsou plně prozkoumány a jejich použití může vést k neočekávaným lékovým interakcím, které mohou způsobit nebo zmást hodnocení toxicity,
   • Imunostimulační činidla, včetně, aniž by byl výčet omezující, IFN-a, IFN-y nebo IL-2, během celé studie. Tyto látky by v kombinaci s atezolizumabem mohly potenciálně zvýšit riziko autoimunitních stavů. Kromě toho by všichni pacienti (včetně těch, kteří předčasně ukončili studii) neměli dostávat další imunostimulační látky po dobu 10 týdnů po poslední dávce atezolizumabu,
   • Imunosupresivní léky, včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu a thalidomidu. Tyto látky by mohly potenciálně změnit aktivitu a bezpečnost atezolizumabu. Systémové kortikosteroidy a anti-TNF-α látky mohou zmírnit potenciální příznivé imunologické účinky léčby atezolizumabem, ale mohou být podávány k léčbě irAE (viz bezpečnostní plán). Je-li to možné, měly by být zváženy alternativy k těmto činidlům.
4. Pacienti s jiným zhoubným nádorem než STS během 5 let před randomizací s výjimkou pacientů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže lokalizovaný karcinom prostaty nebo duktální in situ karcinom léčený chirurgicky s léčebným záměrem).
5. Pacienti se závažnými infekcemi během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.

6. Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, syndrom Guillain-Barrého sklerózy, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida.

   Poznámka: Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

   • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
   • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
   • Žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců (nevyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové záření A], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy)" Poznámka: Pacienti s autoimunitní anamnézou hypotyreóza na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu může být vhodná.

   Poznámka: Vhodné jsou pacienti s diabetem I. typu dobře kontrolovaným stabilní dávkou inzulinu.

7. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B nebo C. Poznámka: Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B [anti-HBc]). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
8. Pacienti s aktivní tuberkulózou.

9. Pacienti s pokračující toxicitou (stupeň ≥1 podle CTCAE V5.0) z předchozích terapií, s výjimkou alopecie (jakéhokoli stupně) a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   Poznámka: Některé stupně 2 mohou být povoleny po projednání se sponzorem.

10. Pacienti s průkazem významného nekontrolovaného doprovodného onemocnění, které by mohlo ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretací výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly).

11. Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním, jako je srdeční choroba New York Heart Association třídy II nebo vyšší, infarkt myokardu během 3 měsíců před W1D1, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.

    Poznámky:

    • Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % budou vyloučeni
    • Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
12. Pacienti s anamnézou idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na zobrazení.
13. Těhotné nebo kojící ženy.
14. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
15. Pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

E16. Pacient s předchozí léčbou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 imunoterapií blokující kontrolní bod.