Клинико-биологическая активность анти-PD-L1 (атезолизумаб) у пациентов с операбельными локализованными саркомами мягких тканей, получающих лучевую терапию (RT-Immune)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Гистологически подтвержденная саркома мягких тканей, включая липосаркому, лейомиосаркому, миксофибросаркому, УПС, ангиосаркому, все транслокационные саркомы, кроме Юинга, рабдомиосаркому (РМС) и миксоидную липосаркому (ЛПС).

3. Саркома мягких тканей, подходящая для неоадъювантной лучевой терапии и поддающаяся хирургическому лечению с лечебной целью (высокодифференцированные неметастатические опухоли, промежуточные и низкодифференцированные опухоли размером более 5 см).

   Примечание. Пациенты с местным рецидивирующим заболеванием, поддающиеся хирургическому лечению, имеют право на участие.

4. Наличие по крайней мере одного опухолевого поражения диаметром ≥10 мм, видимого с помощью медицинской визуализации и доступного для чрескожного или эндоскопического взятия проб, позволяющего провести пункционную биопсию без неприемлемого риска и пригодного для извлечения как минимум трех, а в идеале 4 колонок с использованием игла для биопсии не менее 16 калибра.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1 (Приложение 4).

6. Адекватные функции конечных органов и костного мозга, как определено ниже, в соответствии с лабораторными тестами, проведенными в течение 7 дней до W1D1:

   • Костный мозг (без переливания в течение 2 недель до Н1Г1):

     • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл,
     • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л,
     • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л,
     • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л.

   • Почечная функция:

     • Клиренс креатинина сыворотки ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 (формула MDRD или CKD-EPI – Приложение 3)

   • Функция печени

     • Билирубин сыворотки < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за следующим исключением: могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 ВГН.
     • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 ВГН.

   • Коагуляция

     • МНО и АЧТВ ≤ 1,5 ВГН Примечание. Это применимо только к пациентам, не получающим антикоагулянтную терапию: пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны получать стабильную дозу.

7. Минимальный период вымывания для предшествующего лечения (минимальное время, необходимое с даты окончания предшествующего лечения до W1D1):

   • Иммуносупрессивные препараты > 28 дней, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида,
   • Живые аттенуированные вакцины > 30 дней. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
   • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия (за исключением резекции рака кожи и скрининговой биопсии опухоли) или серьезное травматическое повреждение > 14 дней (рана должна зажить),
   • Любая одобренная или исследуемая противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или таргетную терапию > 21 дня,
   • Системные иммуностимуляторы > 28 дней или пять периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше,
   • Пероральные или внутривенные антибиотики > 14 дней.
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до рандомизации и должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции с момента отрицательного результата теста на беременность до 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба (см. Приложение 5). ).
9. Фертильные мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
10. Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы добровольного информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
11. Пациенты должны иметь медицинскую страховку в стране, где это применимо.

Критерий исключения:

1. Пациенты с признаками метастатического заболевания, определяемого наличием любого из следующего:

   • Поражения, которые являются прерывистыми от первичной опухоли,
   • Поражения, не являющиеся регионарными лимфатическими узлами,
   • Поражения, которые не имеют общей полости тела с первичной опухолью,
   • Данные медицинской визуализации (например, компьютерная томография) о метастатическом заболевании.

2. Пациенты с тяжелыми аллергическими или другими реакциями гиперчувствительности в анамнезе на:

   • Химерные или гуманизированные антитела или слитые белки,
   • Биофармацевтические препараты, произведенные из клеток яичников китайского хомячка или
   • Любой компонент лекарственной формы атезолизумаба.

3. Пациенты, использующие или нуждающиеся в использовании во время исследования любых неразрешенных сопутствующих препаратов:

   • Любое утвержденное противораковое системное лечение, включая химиотерапию, гормонотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, кроме атезолизумаба,
   • Любые следственные агенты,
   • Живые вакцины. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и тифозной (оральной) вакцины. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются в течение активного периода исследования.
   • Традиционные растительные лекарственные средства, поскольку ингредиенты многих растительных лекарственных средств не полностью изучены, и их использование может привести к непредвиденным лекарственным взаимодействиям, которые могут вызвать или исказить оценку токсичности,
   • Иммуностимулирующие агенты, включая, помимо прочего, IFN-α, IFN-γ или IL-2, в течение всего исследования. Эти препараты в сочетании с атезолизумабом потенциально могут увеличить риск аутоиммунных заболеваний. Кроме того, все пациенты (включая тех, кто досрочно прекратил исследование) не должны получать другие иммуностимулирующие средства в течение 10 недель после последней дозы атезолизумаба.
   • Иммунодепрессанты, включая циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и талидомид, но не ограничиваясь ими. Эти агенты потенциально могут изменить активность и безопасность атезолизумаба. Системные кортикостероиды и препараты против TNF-α могут ослаблять потенциальные положительные иммунологические эффекты лечения атезолизумабом, но их можно назначать для купирования irAE (см. План безопасности). Если возможно, следует рассмотреть альтернативы этим агентам.
4. Пациенты со злокачественными новообразованиями, отличными от СТС, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением пациентов с незначительным риском метастазирования или смерти, получавших лечение с ожидаемым исходом (например, адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи). , локализованный рак предстательной железы или протоковая карцинома in situ, леченная хирургическим путем с целью излечения).
5. Пациенты с тяжелыми инфекциями в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

6. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз. , васкулит или гломерулонефрит.

   Примечание. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

   • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
   • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
   • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение предшествующих 12 месяцев (не требующих ПУВА [псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов)» Примечание: пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе гипотиреоз на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы может быть приемлемым.

   Примечание. Пациенты с сахарным диабетом I типа, хорошо контролируемым стабильной дозой инсулина, имеют право на участие.

7. Пациенты с активной инфекцией гепатита В или С. Примечание. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита B (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита B [анти-HBc]) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
8. Больные активным туберкулезом.

9. Пациенты с продолжающейся токсичностью (степень ≥1 согласно CTCAE V5.0) от предыдущей терапии, за исключением алопеции (любой степени) и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   Примечание. После обсуждения со Спонсором может быть разрешена некоторая степень 2.

10. Пациенты с признаками серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени (например, цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены).

11. Пациенты со значительными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как сердечные заболевания класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до W1D1, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия.

    Примечания:

    • Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% будут исключены.
    • Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или с ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
12. Пациенты с идиопатическим легочным фиброзом (включая пневмонит), медикаментозным пневмонитом, организующейся пневмонией (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при визуализации.
13. Беременные или кормящие женщины.
14. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
15. Пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Е16. Пациент с предшествующим лечением анти-PD-1 или анти-PD-L1 блокирующими иммунными контрольными точками.