Klinisk och biologisk aktivitet hos en anti-PD-L1 (Atezolizumab) hos opererbara lokaliserade mjukdelssarkompatienter som ska behandlas med strålbehandling (RT-Immune)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av samtycke.
2. Histologiskt bekräftat mjukdelssarkom inklusive liposarkom, leiomyosarkom, myxofibrosarkom, UPS, angiosarkom, alla translokationssarkom utom Ewing, rabdomyosarkom (RMS) och myxoid liposarkom (LPS).

3. Mjukdelssarkom som är lämpligt för neoadjuvant RT och är mottagligt för kirurgi med kurativ avsikt (höggradiga icke-metastaserande tumörer, mellan- och låggradiga tumörer större än 5 cm).

   Obs: Patienter med lokal återfallssjukdom som är mottagliga för kirurgi är berättigade.

4. Förekomst av minst en tumörskada med en diameter ≥10 mm, synlig genom medicinsk bildbehandling och tillgänglig för perkutan eller endoskopisk provtagning som tillåter kärnnålsbiopsi utan oacceptabel risk och lämplig för återvinning av minst tre, men helst 4, kärnor med hjälp av en biopsinål på minst 16 gauge.
5. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1 (bilaga 4).

6. Adekvata ändorgan och benmärgsfunktioner enligt definitionen nedan enligt laboratorietester utförda inom 7 dagar före W1D1:

   • Benmärg (utan transfusion inom 2 veckor före W1D1):

     • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL,
     • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L,
     • Trombocyter ≥ 100 x 109/L,
     • Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 109/L.

   • Njurfunktion:

     • Serumkreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (MDRD eller CKD-EPI formel - Bilaga 3)

   • Leverfunktion

     • Serumbilirubin < 1,5 × övre normalgräns (ULN), med följande undantag: Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 ULN kan inkluderas.
     • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 ULN.

   • Koagulering

     • INR och aPTT ≤ 1,5 ULN Obs: Detta gäller endast för patienter som inte får antikoagulerande behandling: patienter som får terapeutisk antikoagulering måste ha en stabil dos.

7. Minimal uttvättningsperiod för tidigare behandlingar (minimal tid som krävs från slutdatumet för föregående behandling till W1D1):

   • Immunsuppressiv medicin > 28 dagar, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller motsvarande kortikosteroid,
   • Levande försvagade vacciner > 30 dagar, Notera: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
   • Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi (exklusive hudcancerresektion och screeningtumörbiopsi), eller betydande traumatisk skada > 14 dagar (såret måste ha läkt),
   • Alla godkända eller prövningsbara anticancerterapier, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller riktad behandling > 21 dagar,
   • Systemiska immunstimulerande medel > 28 dagar eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre,
   • Oral eller IV antibiotika > 14 dagar.
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före randomisering och måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel från tidpunkten för det negativa graviditetstestet upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab (se bilaga 5) ).
9. Fertila män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under studien och i upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
10. Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga formuläret för frivilligt informerat samtycke innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
11. Patienter måste omfattas av en sjukförsäkring i ett land där det är tillämpligt.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med tecken på metastaserande sjukdom, definierad av närvaron av något av följande:

   • Lesioner som är diskontinuerliga från primärtumören,
   • Lesioner som inte är regionala lymfkörtlar,
   • Lesioner som inte delar en kroppshåla med den primära tumören,
   • Bevis genom medicinsk föreställning (t.ex. CT-skanning) av metastaserande sjukdom.

2. Patienter med anamnes på allvarliga allergiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot:

   • Chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner,
   • Bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster, eller
   • Någon komponent i atezolizumabformuleringen.

3. Patienter som använder eller måste använda medan de studerar eventuella icke tillåtna samtidiga läkemedel:

   • All godkänd systemisk behandling mot cancer inklusive kemoterapi, hormonerterapi, biologisk terapi, annan immunterapi än atezolizumab,
   • Eventuella undersökningsagenter,
   • Levande vacciner. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gul feber, rabies, BCG och tyfoidvaccin (oralt). Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna under studiens aktiva period,
   • Traditionella växtbaserade läkemedel eftersom ingredienserna i många växtbaserade läkemedel inte är helt studerade och deras användning kan resultera i oväntade läkemedelsinteraktioner som kan orsaka eller förvirra bedömningen av toxicitet,
   • Immunstimulerande medel, inklusive men inte begränsat till IFN-a, IFN-y eller IL-2, under hela studien. Dessa medel, i kombination med atezolizumab, kan potentiellt öka risken för autoimmuna tillstånd. Dessutom bör alla patienter (inklusive de som avbryter studien tidigt) inte få andra immunstimulerande medel under 10 veckor efter den sista dosen av atezolizumab,
   • Immunsuppressiva läkemedel, inklusive men inte begränsat till cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat och talidomid. Dessa medel kan potentiellt förändra aktiviteten och säkerheten för atezolizumab. Systemiska kortikosteroider och anti-TNF-α-medel kan dämpa potentiella fördelaktiga immunologiska effekter av behandling med atezolizumab men kan administreras för att hantera irAE (se säkerhetsplan). Om det är möjligt bör alternativ till dessa medel övervägas.
4. Patienter med annan malignitet än STS inom 5 år före randomiseringen med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer hudcancer lokaliserad prostatacancer eller duktalt in situ-karcinom behandlat kirurgiskt med kurativ avsikt).
5. Patienter med svåra infektioner inom 4 veckor före randomisering inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.

6. Patienter med autoimmun sjukdom i anamnesen, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjöargrens syndrom, Guillains syndrom, skleros syndrom vaskulit eller glomerulonefrit.

   Obs: Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

   • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA).
   • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider.
   • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (som inte kräver PUVA [psoralen plus ultraviolett A-strålning], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, högpotenta eller orala steroider)" Obs: Patienter med autoimmuna anamneser hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigad.

   Obs: Patienter med typ I-diabetes som väl kontrolleras av en stabil insulindos är berättigade.

7. Patienter med aktiv B- eller C-hepatitinfektion. Obs: Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att de har ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc]-antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
8. Patienter med aktiv tuberkulos.

9. Patienter med pågående toxicitet (Grad ≥1 enligt CTCAE V5.0) från tidigare terapier, med undantag för alopeci (alla grader) och labbvärden definierade i inklusionskriterier.

   Obs: Vissa årskurs 2 kan tillåtas efter diskussion med sponsorn.

10. Patienter med tecken på signifikant okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive signifikant leversjukdom (såsom cirros, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom).

11. Patienter med betydande kardiovaskulär sjukdom, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom klass II eller högre, hjärtinfarkt inom 3 månader före W1D1, instabila arytmier eller instabil angina.

    Anmärkningar:

    • Patienter med en känd vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % kommer att exkluderas
    • Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens uppfattning, i samråd med en kardiolog om så är lämpligt.
12. Patienter med anamnes på idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (dvs. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation), eller tecken på aktiv pneumonit vid bildbehandling.
13. Gravida eller ammande kvinnor.
14. Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
15. Patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).

E16. Patient med tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 immunkontrollpunktsblockadbehandlingar.