Klinisk og biologisk aktivitet av en anti-PD-L1 (Atezolizumab) i operable lokaliserte bløtvevssarkompasienter som skal behandles med strålebehandling (RT-Immune)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrift av informert samtykke.
2. Histologisk bekreftet bløtvevssarkom inkludert liposarkom, leiomyosarkom, myxofibrosarkom, UPS, angiosarkom, alle translokasjonssarkomer unntatt Ewing, rabdomyosarkom (RMS) og myxoid liposarkom (LPS).

3. Bløtvevssarkom egnet for neoadjuvant RT og mottagelig for kirurgi med kurativ hensikt (høygradige ikke-metastatiske svulster, middels og lavgradige svulster større enn 5 cm).

   Merk: Pasienter med lokal tilbakefallssykdom som kan opereres er kvalifisert.

4. Tilstedeværelse av minst én tumorlesjon med en diameter ≥10 mm, synlig ved medisinsk bildebehandling og tilgjengelig for perkutan eller endoskopisk prøvetaking som tillater kjernenålbiopsi uten uakseptabel risiko og egnet for uthenting av minimum tre, men ideelt sett 4, kjerner ved hjelp av en biopsinål på minst 16 gauge.
5. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) på 0 eller 1 (vedlegg 4).

6. Tilstrekkelige endeorganer og benmargsfunksjoner som definert nedenfor i henhold til laboratorietester utført innen 7 dager før W1D1:

   • Benmarg (uten transfusjon innen 2 uker før W1D1):

     • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL,
     • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L,
     • Blodplater ≥ 100 x 109/L,
     • Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 109/L.

   • Nyrefunksjon:

     • Serumkreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (MDRD eller CKD-EPI formel - vedlegg 3)

   • Leverfunksjon

     • Serumbilirubin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 ULN kan bli registrert.
     • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ULN.

   • Koagulasjon

     • INR og aPTT ≤ 1,5 ULN Merk: Dette gjelder kun for pasienter som ikke får antikoagulasjonsbehandling: pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon må ha stabil dose.

7. Minimal utvaskingsperiode for tidligere behandlinger (minimal tid som kreves fra sluttdatoen for tidligere behandling til W1D1):

   • Immunsuppressiv medisin > 28 dager, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid,
   • Levende svekkede vaksiner > 30 dager, Merk: Sesonginfluensavaksiner til injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
   • Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi (unntatt hudkreftreseksjon og screening av tumorbiopsi), eller betydelig traumatisk skade > 14 dager (såret må ha grodd),
   • Enhver godkjent eller undersøkende kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling eller målrettet terapi > 21 dager,
   • Systemiske immunstimulerende midler > 28 dager eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst,
   • Oral eller IV antibiotika > 14 dager.
8. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før randomisering og må godta å bruke en effektiv prevensjonsform fra tidspunktet for den negative graviditetstesten inntil 5 måneder etter siste dose atezolizumab (se vedlegg 5) ).
9. Fertile menn må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i opptil 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
10. Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige frivillige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
11. Pasienter må være dekket av en medisinsk forsikring i landet der det er aktuelt.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med tegn på metastatisk sykdom, definert av tilstedeværelsen av noen av følgende:

   • Lesjoner som er diskontinuerlige fra primærsvulsten,
   • Lesjoner som ikke er regionale lymfeknuter,
   • Lesjoner som ikke deler et kroppshulrom med den primære svulsten,
   • Bevis ved medisinsk forestilling (f.eks. CT-skanning) av metastatisk sykdom.

2. Pasienter med en historie med alvorlige allergiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner overfor:

   • kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner,
   • Biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster, eller
   • Enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.

3. Pasienter som bruker eller krever bruk mens de studerer ikke tillatte samtidige medisiner:

   • Enhver godkjent systemisk behandling mot kreft inkludert kjemoterapi, hormonterapi, biologisk terapi, annen immunterapi enn atezolizumab,
   • Eventuelle etterforskningsmidler,
   • Levende vaksiner. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt i den aktive studieperioden,
   • Tradisjonelle urtemedisiner siden ingrediensene i mange urtemedisiner ikke er fullstendig studert og bruken av dem kan føre til uventede legemiddelinteraksjoner som kan forårsake eller forvirre vurdering av toksisitet,
   • Immunstimulerende midler, inkludert men ikke begrenset til IFN-α, IFN-γ eller IL-2, under hele studien. Disse midlene, i kombinasjon med atezolizumab, kan potensielt øke risikoen for autoimmune tilstander. I tillegg bør ikke alle pasienter (inkludert de som avbryter studien tidlig) få andre immunstimulerende midler før 10 uker etter siste dose atezolizumab,
   • Immundempende medisiner, inkludert men ikke begrenset til cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat og thalidomid. Disse midlene kan potensielt endre aktiviteten og sikkerheten til atezolizumab. Systemiske kortikosteroider og anti-TNF-α-midler kan dempe potensielle fordelaktige immunologiske effekter av behandling med atezolizumab, men kan administreres for å håndtere irAE (se sikkerhetsplan). Hvis det er mulig, bør alternativer til disse midlene vurderes.
4. Pasienter med en annen malignitet enn STS innen 5 år før randomisering, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastase eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft , lokalisert prostatakreft eller duktalt in situ karsinom behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).
5. Pasienter med alvorlige infeksjoner innen 4 uker før randomisering inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.

6. Pasienter med autoimmun sykdom i anamnesen, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjöargrens syndrom, Guillains syndrom, sc. vaskulitt eller glomerulonefritt.

   Merk: Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

   • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA).
   • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke.
   • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke PUVA [psoralen pluss ultrafiolett A-stråling], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, høypotente eller orale steroider)" Merk: Pasienter med autoimmune historier hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert.

   Merk: Pasienter med type I diabetes godt kontrollert av en stabil dose insulin er kvalifisert.

7. Pasienter med aktiv B- eller C-hepatittinfeksjon. Merk: Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc]-antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
8. Pasienter med aktiv tuberkulose.

9. Pasienter med pågående toksisitet (grad ≥1 i henhold til CTCAE V5.0) fra tidligere behandlinger, bortsett fra alopecia (alle grader) og laboratorieverdier definert i inklusjonskriterier.

   Merk: Noen klasse 2 kan tillates etter diskusjon med sponsoren.

10. Pasienter med tegn på betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, inkludert signifikant leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom).

11. Pasienter med betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association hjertesykdom klasse II eller høyere, hjerteinfarkt innen 3 måneder før W1D1, ustabile arytmier eller ustabil angina.

    Merknader:

    • Pasienter med en kjent venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % vil bli ekskludert
    • Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er hensiktsmessig.
12. Pasienter med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), legemiddelindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv lungebetennelse på bildediagnostikk.
13. Gravide eller ammende kvinner.
14. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
15. Pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).

E16. Pasient med tidligere behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 immunkontrollpunktblokkadeterapi.