Activité clinique et biologique d'un anti-PD-L1 (Atezolizumab) chez des patients atteints de sarcomes localisés des tissus mous opérables devant être traités par radiothérapie (RT-Immune)

Critère d'intégration:

1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Sarcome des tissus mous confirmé histologiquement, y compris liposarcome, léiomyosarcome, myxofibrosarcome, UPS, angiosarcome, tous les sarcomes à translocation sauf Ewing, rhabdomyosarcome (RMS) et liposarcome myxoïde (LPS).

3. Sarcome des tissus mous adapté à la RT néoadjuvante et susceptible d'une chirurgie à visée curative (tumeurs non métastatiques de haut grade, tumeurs de grade intermédiaire et de bas grade supérieures à 5 cm).

   Remarque : Les patients atteints d'une maladie locale récurrente pouvant être opérée sont éligibles.

4. Présence d'au moins une lésion tumorale d'un diamètre ≥ 10 mm, visible par imagerie médicale et accessible au prélèvement percutané ou endoscopique permettant une biopsie au trocart sans risque inacceptable et adaptée au prélèvement d'un minimum de trois, mais idéalement de 4, carottes à l'aide d'un aiguille à biopsie d'au moins 16 gauges.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 (annexe 4).

6. Fonctions adéquates des organes terminaux et de la moelle osseuse telles que définies ci-dessous selon les tests de laboratoire effectués dans les 7 jours précédant W1D1 :

   • Moelle osseuse (sans transfusion dans les 2 semaines avant W1D1) :

     • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL,
     • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L,
     • Plaquettes ≥ 100 x 109/L,
     • Numération lymphocytaire ≥ 0,5 x 109/L.

   • Fonction rénale:

     • Clairance de la créatinine sérique ≥ 30 mL/min/1,73 m2 (Formule MDRD ou CKD-EPI - Annexe 3)

   • Fonction hépatique

     • Bilirubine sérique < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception suivante : les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 LSN peuvent être inscrits.
     • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 LSN.

   • Coagulation

     • INR et aPTT ≤ 1,5 LSN Remarque : ceci s'applique uniquement aux patients ne recevant pas de traitement anticoagulant : les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être à dose stable.

7. Période de sevrage minimale pour les traitements antérieurs (durée minimale requise entre la date de fin du traitement antérieur et W1D1) :

   • Médicaments immunosuppresseurs > 28 jours, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent,
   • Vaccins vivants atténués > 30 jours, Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
   • Acte chirurgical majeur, biopsie à ciel ouvert (hors résection d'un cancer cutané et biopsie tumorale de dépistage), ou lésion traumatique importante > 14 jours (la plaie doit avoir cicatrisé),
   • Toute thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la thérapie ciblée > 21 jours,
   • Agents immunostimulants systémiques > 28 jours ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux,
   • Antibiotiques oraux ou IV > 14 jours.
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la randomisation et doivent accepter d'utiliser une forme de contraception efficace à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab (voir annexe 5 ).
9. Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
10. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
11. Les patients doivent être couverts par une assurance médicale dans le pays, le cas échéant.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant des signes de maladie métastatique, définis par la présence de l'un des éléments suivants :

   • Lésions discontinues de la tumeur primaire,
   • Les lésions qui ne sont pas des ganglions lymphatiques régionaux,
   • Lésions qui ne partagent pas une cavité corporelle avec la tumeur primaire,
   • Preuve par imagerie médicale (par exemple CT-scan) d'une maladie métastatique.

2. Patients ayant des antécédents de réactions allergiques graves ou d'autres réactions d'hypersensibilité à :

   • Anticorps chimériques ou humanisés ou protéines de fusion,
   • Produits biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois, ou
   • Tout composant de la formulation d'atezolizumab.

3. Patients utilisant ou devant utiliser pendant l'étude des médicaments concomitants non autorisés :

   • Tout traitement systémique anticancéreux agréé comprenant la chimiothérapie, l'hormonothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie autre que l'atezolizumab,
   • Tout agent d'investigation,
   • Vaccins vivants. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin (oral) contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés pendant la période active de l'étude,
   • Médicaments traditionnels à base de plantes étant donné que les ingrédients de nombreux médicaments à base de plantes n'ont pas été entièrement étudiés et que leur utilisation peut entraîner des interactions médicamenteuses imprévues susceptibles d'entraîner ou de fausser l'évaluation de la toxicité,
   • Agents immunostimulateurs, y compris, mais sans s'y limiter, IFN-α, IFN-γ ou IL-2, pendant toute l'étude. Ces agents, en association avec l'atezolizumab, pourraient potentiellement augmenter le risque de maladies auto-immunes. De plus, tous les patients (y compris ceux qui arrêtent l'étude prématurément) ne doivent pas recevoir d'autres agents immunostimulants pendant 10 semaines après la dernière dose d'atezolizumab,
   • Médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate et la thalidomide. Ces agents pourraient potentiellement altérer l'activité et la sécurité de l'atezolizumab. Les corticostéroïdes systémiques et les agents anti-TNF-α peuvent atténuer les effets immunologiques bénéfiques potentiels du traitement par l'atezolizumab, mais peuvent être administrés pour gérer l'irAE (voir le plan de sécurité). Si possible, des alternatives à ces agents doivent être envisagées.
4. Patients atteints d'une tumeur maligne autre que le STS dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception de ceux présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traités avec un résultat curatif attendu (tel qu'un carcinome in situ du col de l'utérus, un cancer de la peau basal ou épidermoïde , cancer localisé de la prostate ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative).
5. Patients présentant des infections graves dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.

6. Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques , vascularite ou glomérulonéphrite.

   Remarque : Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

   • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA).
   • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance.
   • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, stéroïdes puissants ou oraux) » Remarque : Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune l'hypothyroïdie avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peut être éligible.

   Remarque : Les patients atteints d'un diabète de type I bien contrôlé par une dose stable d'insuline sont éligibles.

7. Patients atteints d'hépatite B ou C active. Remarque : les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B core antigen [anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
8. Patients atteints de tuberculose active.

9. Patients présentant des toxicités continues (grade ≥ 1 selon CTCAE V5.0) de traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie (tous grades) et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

   Remarque : Certains niveaux de 2e année peuvent être autorisés après discussion avec le parrain.

10. Patients présentant des signes de maladie concomitante importante non contrôlée pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique importante (telle que la cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure).

11. Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou supérieure de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant W1D1, des arythmies instables ou une angine instable.

    Remarques:

    • Les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 40 % seront exclus
    • Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
12. Patients ayant des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris de pneumonie), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique), ou mise en évidence d'une pneumonie active à l'imagerie.
13. Femmes enceintes ou allaitantes.
14. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques.
15. Patients dont la sérologie est connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

E16. Patient ayant déjà reçu un traitement par des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires anti-PD-1 ou anti-PD-L1.