Anti-PD-L1:n (atetsolitsumabi) kliininen ja biologinen aktiivisuus leikkauskelpoisissa paikallisissa pehmytkudossarkoomissa, joita hoidetaan sädehoidolla (RT-Immune)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispotilaat, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita ilmoittavan suostumuksen allekirjoitushetkellä.
2. Histologisesti vahvistettu pehmytkudossarkooma, mukaan lukien liposarkooma, leiomyosarkooma, myksofibrosarkooma, UPS, angiosarkooma, kaikki translokaatiosarkooma paitsi Ewing, rabdomyosarkooma (RMS) ja myxoid liposarcoma (LPS).

3. Pehmytkudossarkooma, joka soveltuu neoadjuvantti-RT:hen ja soveltuu leikkaukseen parantavalla tarkoituksella (korkea-asteiset ei-metastaattiset kasvaimet, keski- ja matala-asteiset kasvaimet, yli 5 cm).

   Huomautus: Potilaat, joilla on paikallinen uusiutuva sairaus, joka voidaan leikkaukseen, ovat kelvollisia.

4. Vähintään yksi kasvainleesio, jonka halkaisija on ≥10 mm ja joka näkyy lääketieteellisellä kuvantamisella ja on saatavilla perkutaanisella tai endoskooppisella näytteenotolla, mikä mahdollistaa ydinneulabiopsian ilman kohtuutonta riskiä ja joka soveltuu vähintään kolmen, mutta mieluiten neljän ytimen poistamiseen käyttämällä vähintään 16 gaugen biopsianeula.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) on 0 tai 1 (Liite 4).

6. Riittävät pääteelimet ja luuytimen toiminnot, kuten alla on määritelty laboratoriotestien mukaan, jotka on tehty 7 päivää ennen W1D1:tä:

   • Luuydin (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen W1D1:tä):

     • hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl,
     • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l,
     • Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l,
     • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l.

   • Munuaisten toiminta:

     • Seerumin kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (MDRD- tai CKD-EPI-kaava – liite 3)

   • Maksan toiminta

     • Seerumin bilirubiini < 1,5 × normaalin yläraja (ULN), seuraavaa poikkeusta lukuun ottamatta: Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 ULN, voidaan ottaa mukaan.
     • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 ULN.

   • Koagulaatio

     • INR ja aPTT ≤ 1,5 ULN Huomautus: Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa antikoagulanttihoitoa: terapeuttista antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden on oltava vakaalla annoksella.

7. Minimi pesuaika aikaisemmille hoitoille (vähimmäisaika vaaditaan edellisen hoidon päättymispäivästä W1D1:een):

   • Immunosuppressiiviset lääkkeet > 28 päivää, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia,
   • Elävät heikennetyt rokotteet > 30 päivää, Huomautus: Kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
   • Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia (pois lukien ihosyövän resektio ja seulontatuumoribiopsia) tai merkittävä traumaattinen vamma > 14 päivää (haavan on oltava parantunut),
   • Mikä tahansa hyväksytty tai tutkittava syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito tai kohdennettu hoito > 21 päivää,
   • Systeemiset immunostimulaattorit > 28 päivää tai viisi lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi,
   • Oraaliset tai IV-antibiootit > 14 päivää.
8. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen satunnaistamista, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä negatiivisesta raskaustestistä aina 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen (katso liite 5). ).
9. Hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
10. Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen vapaaehtoinen tietoinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
11. Potilailla on oltava sairausvakuutus kyseisessä maassa soveltuvin osin.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on merkkejä metastaattisesta taudista, joka määritellään jollakin seuraavista:

   • Leesiot, jotka ovat epäjatkuvia primaarisesta kasvaimesta,
   • Leesiot, jotka eivät ole alueellisia imusolmukkeita,
   • Leesiot, joilla ei ole yhteistä ruumiinonteloa primaarisen kasvaimen kanssa,
   • Lääketieteellinen mielikuva (esim. CT-skannaus) etäpesäkkeestä.

2. Potilaat, joilla on ollut vakavia allergisia tai muita yliherkkyysreaktioita:

   • kimeeriset tai humanisoidut vasta-aineet tai fuusioproteiinit,
   • kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetut biofarmaseuttiset valmisteet tai
   • Mikä tahansa atetsolitsumabivalmisteen komponentti.

3. Potilaat, jotka käyttävät tai joutuvat käyttämään kaikkia kiellettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä tutkimuksen aikana:

   • Mikä tahansa hyväksytty syövän vastainen systeeminen hoito, mukaan lukien kemoterapia, hormoniterapia, biologinen hoito, muu immunoterapia kuin atetsolitsumabi,
   • Kaikki tutkintahenkilöt,
   • Elävät rokotteet. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, rabies, BCG ja lavantautirokote (oraalinen) rokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja tutkimuksen aktiivisena aikana,
   • Perinteiset kasviperäiset lääkkeet, koska monien kasviperäisten lääkkeiden ainesosia ei ole täysin tutkittu ja niiden käyttö voi johtaa odottamattomiin lääkkeiden välisiin yhteisvaikutuksiin, jotka voivat aiheuttaa tai sekoittaa toksisuuden arvioinnin,
   • Immunostimulatoriset aineet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, IFN-a, IFN-y tai IL-2, koko tutkimuksen ajan. Nämä aineet yhdessä atetsolitsumabin kanssa voivat mahdollisesti lisätä autoimmuunisairauksien riskiä. Lisäksi kaikki potilaat (mukaan lukien ne, jotka lopettavat tutkimuksen aikaisin) eivät saa saada muita immunostimulatorisia aineita 10 viikkoon viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen,
   • Immunosuppressiiviset lääkkeet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti ja talidomidi. Nämä aineet voivat mahdollisesti muuttaa atetsolitsumabin aktiivisuutta ja turvallisuutta. Systeemiset kortikosteroidit ja anti-TNF-α-aineet voivat heikentää atetsolitsumabihoidon mahdollisia hyödyllisiä immunologisia vaikutuksia, mutta niitä voidaan antaa irAE:n hallintaan (katso turvallisuussuunnitelma). Jos mahdollista, vaihtoehtoja näille aineille tulee harkita.
4. Potilaat, joilla on muu pahanlaatuinen kasvain kuin STS 5 vuoden aikana ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta potilaat, joilla on vähäinen metastaasin tai kuoleman riski ja joita hoidetaan odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai levyepiteelisyöpä). paikallinen eturauhassyöpä tai ductal in situ -syöpä, jota on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella).
5. Potilaat, joilla on vakavia infektioita 4 viikon aikana ennen satunnaistamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.

6. Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, MS-tauti, Guillain-Barrén oireyhtymä, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

   Huomautus: Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

   • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA).
   • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia steroideja.
   • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana (ei vaadi PUVA:ta [psoraleeni ja ultravioletti A-säteily], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä, voimakkaita tai oraalisia steroideja)" Huomautus: Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairauksia kilpirauhasen vajaatoiminta vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushormonia voi olla kelvollinen.

   Huomautus: Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, joka on hyvin hallinnassa vakaalla insuliiniannoksella, ovat kelvollisia.

7. Potilaat, joilla on aktiivinen B- tai C-hepatiittiinfektio. Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti B-virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritellyllä on negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti-HBc] -vasta-ainetesti), ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
8. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi.

9. Potilaat, joilla on jatkuvia toksisuuksia (luokka ≥1 CTCAE V5.0:n mukaan) aikaisemmista hoidoista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä (kaikki asteet) ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä.

   Huomautus: Jotkin luokka 2 voivat olla sallittuja keskustelun jälkeen sponsorin kanssa.

10. Potilaat, joilla on merkkejä merkittävästä hallitsemattomasta samanaikaisesta sairaudesta, joka voi vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, mukaan lukien merkittävä maksasairaus (kuten kirroosi, hallitsematon vakava kohtaushäiriö tai yläonttolaskimo -oireyhtymä).

11. Potilaat, joilla on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin sydänsairaus, luokka II tai suurempi, sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen W1D1:tä, epävakaat rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris.

    Huomautuksia:

    • Potilaat, joiden tiedetään olevan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 %, suljetaan pois.
    • Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai LVEF < 50 %, tulee olla vakaassa lääketieteellisessä hoito-ohjelmassa, joka on hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan optimoitu, tarvittaessa kardiologin kanssa neuvotellen.
12. Potilaat, joilla on ollut idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, organisoiva keuhkokuume (ts. obliterans bronchiolitis, cryptogenic organizing pneumonia) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta kuvantamisessa.
13. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
14. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
15. Potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).

E16. Potilas, joka on aiemmin hoidettu anti-PD-1- tai anti-PD-L1-immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla.