Klinische en biologische activiteit van een anti-PD-L1 (Atezolizumab) bij operabele gelokaliseerde wekedelensarcomen Patiënten die behandeld moeten worden met radiotherapie (RT-Immune)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Histologisch bevestigd wekedelensarcoom inclusief liposarcoom, leiomyosarcoom, myxofibrosarcoom, UPS, angiosarcoom, alle translocatiesarcoom behalve Ewing, rhabdomyosarcoom (RMS) en myxoid liposarcoom (LPS).

3. Wekedelensarcoom geschikt voor neoadjuvante RT en vatbaar voor chirurgie met curatieve intentie (hooggradige niet-gemetastaseerde tumoren, intermediaire en laaggradige tumoren groter dan 5 cm).

   Opmerking: Patiënten met een lokale recidiverende ziekte die vatbaar zijn voor chirurgie komen in aanmerking.

4. Aanwezigheid van ten minste één tumorlaesie met een diameter ≥10 mm, zichtbaar door medische beeldvorming en toegankelijk voor percutane of endoscopische bemonstering die kernnaaldbiopsie mogelijk maakt zonder onaanvaardbaar risico en geschikt voor het ophalen van minimaal drie, maar idealiter 4 kernen met behulp van een biopsienaald van ten minste 16 gauge.
5. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) van 0 of 1 (bijlage 4).

6. Adequate eindorganen en beenmergfuncties zoals hieronder gedefinieerd volgens laboratoriumtests uitgevoerd binnen 7 dagen vóór W1D1:

   • Beenmerg (zonder transfusie binnen 2 weken voor W1D1):

     • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl,
     • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L,
     • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L,
     • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/L.

   • Nierfunctie:

     • Serumcreatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (MDRD- of CKD-EPI-formule - Bijlage 3)

   • Leverfunctie

     • Serumbilirubine < 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzondering: Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
     • Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase ≤ 2,5 ULN.

   • Coagulatie

     • INR en aPTT ≤ 1,5 ULN Opmerking: dit is alleen van toepassing op patiënten die geen antistollingsbehandeling krijgen: patiënten die therapeutische antistollingstherapie krijgen, moeten een stabiele dosis hebben.

7. Minimale wash-out periode voor voorgaande behandelingen (minimale tijd benodigd vanaf de einddatum voorafgaande behandeling tot W1D1):

   • Immunosuppressieve medicatie > 28 dagen, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde,
   • Levende verzwakte vaccins > 30 dagen, Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
   • Grote chirurgische ingreep, open biopsie (exclusief huidkankerresectie en screening tumorbiopsie), of significant traumatisch letsel > 14 dagen (de wond moet genezen zijn),
   • Elke goedgekeurde of experimentele antikankertherapie, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of gerichte therapie > 21 dagen,
   • Systemische immunostimulerende middelen > 28 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke langer is,
   • Orale of intraveneuze antibiotica > 14 dagen.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab (zie bijlage 5 ).
9. Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
10. De patiënt moet het schriftelijke vrijwillige geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd. De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan de onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.
11. Patiënten moeten gedekt zijn door een medische verzekering in het land waar van toepassing.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met bewijs van gemetastaseerde ziekte, gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende:

   • Laesies die discontinu zijn van de primaire tumor,
   • Laesies die geen regionale lymfeklieren zijn,
   • Laesies die geen lichaamsholte delen met de primaire tumor,
   • Bewijs door medische beeldvorming (bijv. CT-scan) van uitgezaaide ziekte.

2. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige allergische of andere overgevoeligheidsreacties op:

   • Chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten,
   • Biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters, of
   • Elke component van de formulering van atezolizumab.

3. Patiënten die tijdens de studie niet-toegestane gelijktijdige medicatie gebruiken of moeten gebruiken:

   • Elke goedgekeurde systemische behandeling tegen kanker, waaronder chemotherapie, hormoontherapie, biologische therapie, andere immunotherapie dan atezolizumab,
   • Eventuele onderzoeksagenten,
   • Levende vaccins. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus (oraal) vaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan ​​tijdens de actieve studieperiode,
   • Traditionele kruidengeneesmiddelen, aangezien de ingrediënten van veel kruidengeneesmiddelen niet volledig zijn bestudeerd en het gebruik ervan kan leiden tot onverwachte interacties tussen geneesmiddelen die de beoordeling van toxiciteit kunnen veroorzaken of verstoren,
   • Immunostimulerende middelen, inclusief maar niet beperkt tot IFN-α, IFN-γ of IL-2, gedurende het gehele onderzoek. Deze middelen kunnen, in combinatie met atezolizumab, mogelijk het risico op auto-immuunziekten verhogen. Bovendien mogen alle patiënten (ook degenen die de studie voortijdig beëindigen) gedurende 10 weken na de laatste dosis atezolizumab geen andere immunostimulerende middelen krijgen.
   • Immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat en thalidomide. Deze middelen kunnen mogelijk de activiteit en de veiligheid van atezolizumab veranderen. Systemische corticosteroïden en anti-TNF-α-middelen kunnen mogelijke gunstige immunologische effecten van behandeling met atezolizumab verzwakken, maar kunnen worden toegediend om irAE te behandelen (zie Veiligheidsplan). Indien mogelijk moeten alternatieven voor deze middelen worden overwogen.
4. Patiënten met een andere maligniteit dan STS binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van degenen met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid gelokaliseerde prostaatkanker of ductaal in situ carcinoom chirurgisch behandeld met curatieve intentie).
5. Patiënten met ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.

6. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose , vasculitis of glomerulonefritis.

   Opmerking: Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica worden uitgesloten) zijn toegestaan, mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

   • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken.
   • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie.
   • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, krachtige of orale steroïden vereist)" Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon kan in aanmerking komen.

   Opmerking: Patiënten met type I-diabetes die goed onder controle zijn met een stabiele dosis insuline komen in aanmerking.

7. Patiënten met een actieve hepatitis B- of C-infectie. Opmerking: Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
8. Patiënten met actieve tuberculose.

9. Patiënten met aanhoudende toxiciteiten (graad ≥1 volgens CTCAE V5.0) van eerdere therapieën, met uitzondering van alopecia (elke graad) en laboratoriumwaarden gedefinieerd in inclusiecriteria.

   Opmerking: sommige graad 2 kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de sponsor.

10. Patiënten met bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten zou kunnen beïnvloeden, waaronder significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige convulsies of vena cava superior syndroom).

11. Patiënten met significante hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan W1D1, instabiele aritmieën of instabiele angina pectoris.

    Opmerkingen:

    • Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% worden uitgesloten
    • Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of tekenen van actieve pneumonitis op beeldvorming.
13. Zwangere of zogende vrouwen.
14. Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
15. Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

E16. Patiënt met eerdere behandeling met anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunocheckpointblokkadetherapieën.