Actividad clínica y biológica de un anti-PD-L1 (atezolizumab) en pacientes con sarcomas de partes blandas localizados operables para ser tratados con radioterapia (RT-Immune)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Sarcoma de tejidos blandos confirmado histológicamente, incluidos liposarcoma, leiomiosarcoma, mixofibrosarcoma, UPS, angiosarcoma, todos los sarcomas de translocación excepto Ewing, rabdomiosarcoma (RMS) y liposarcoma mixoide (LPS).

3. Sarcoma de partes blandas apto para RT neoadyuvante y susceptible de cirugía con intención curativa (tumores no metastásicos de alto grado, tumores de grado intermedio y bajo mayores de 5 cm).

   Nota: Los pacientes con enfermedad recidivante local susceptibles de cirugía son elegibles.

4. Presencia de al menos una lesión tumoral con un diámetro ≥ 10 mm, visible por imágenes médicas y accesible para muestreo percutáneo o endoscópico que permita la biopsia con aguja gruesa sin riesgo inaceptable y adecuada para la recuperación de un mínimo de tres, pero idealmente 4, núcleos utilizando un aguja de biopsia de al menos calibre 16.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1 (Apéndice 4).

6. Funciones adecuadas de los órganos terminales y la médula ósea, como se define a continuación, según las pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días anteriores a W1D1:

   • Médula ósea (sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores a W1D1):

     • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
     • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L,
     • Plaquetas ≥ 100 x 109/L,
     • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L.

   • Función renal:

     • Aclaramiento de creatinina sérica ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (Fórmula MDRD o CKD-EPI - Apéndice 3)

   • función hepática

     • Bilirrubina sérica < 1,5 × límite superior normal (LSN), con la siguiente excepción: se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 LSN.
     • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 LSN.

   • Coagulación

     • INR y aPTT ≤ 1,5 ULN Nota: Esto es aplicable solo para pacientes que no reciben tratamiento anticoagulante: los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable.

7. Período mínimo de lavado para tratamientos previos (tiempo mínimo requerido desde la fecha de finalización del tratamiento previo hasta W1D1):

   • Medicación inmunosupresora > 28 días, a excepción de corticoides intranasales e inhalados o corticoides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticoide equivalente,
   • Vacunas vivas atenuadas > 30 días, Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
   • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta (excluyendo resección de cáncer de piel y biopsia de tumor de detección) o lesión traumática significativa > 14 días (la herida debe haber cicatrizado),
   • Cualquier terapia contra el cáncer aprobada o en investigación, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la terapia dirigida > 21 días,
   • Agentes inmunoestimuladores sistémicos > 28 días o cinco semividas del fármaco, lo que sea más largo,
   • Antibióticos orales o intravenosos > 14 días.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab (ver Apéndice 5). ).
9. Los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
10. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
11. Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico en el país donde corresponda.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con evidencia de enfermedad metastásica, definida por la presencia de cualquiera de los siguientes:

   • Lesiones que son discontinuas desde el tumor primario,
   • Lesiones que no son ganglios linfáticos regionales,
   • Lesiones que no comparten una cavidad corporal con el tumor primario,
   • Evidencia por imágenes médicas (p. ej., tomografía computarizada) de enfermedad metastásica.

2. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves u otras reacciones de hipersensibilidad a:

   • Anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión,
   • Productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino, o
   • Cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

3. Pacientes que usan o requieren usar durante el estudio de cualquier medicamento concomitante no permitido:

   • Cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer aprobado, incluida la quimioterapia, la hormonoterapia, la terapia biológica, la inmunoterapia que no sea atezolizumab,
   • Cualquier agente de investigación,
   • Vacunas vivas. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas durante el período activo del estudio,
   • Medicamentos tradicionales a base de hierbas, dado que los ingredientes de muchos medicamentos a base de hierbas no se han estudiado a fondo y su uso puede dar lugar a interacciones farmacológicas no previstas que pueden causar o confundir la evaluación de la toxicidad,
   • Agentes inmunoestimuladores, incluidos, entre otros, IFN-α, IFN-γ o IL-2, durante todo el estudio. Estos agentes, en combinación con atezolizumab, podrían aumentar potencialmente el riesgo de enfermedades autoinmunes. Además, todos los pacientes (incluidos los que interrumpieron el estudio antes de tiempo) no deben recibir otros agentes inmunoestimuladores durante las 10 semanas posteriores a la última dosis de atezolizumab.
   • Medicamentos inmunosupresores, incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y talidomida. Estos agentes podrían potencialmente alterar la actividad y la seguridad de atezolizumab. Los corticosteroides sistémicos y los agentes anti-TNF-α pueden atenuar los posibles efectos inmunológicos beneficiosos del tratamiento con atezolizumab, pero pueden administrarse para controlar la irAE (consulte el Plan de seguridad). Si es factible, se deben considerar alternativas a estos agentes.
4. Pacientes con una neoplasia maligna distinta del STB dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con un resultado curativo esperado (como carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas , cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
5. Pacientes con infecciones graves en las 4 semanas previas a la aleatorización, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

6. Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple , vasculitis o glomerulonefritis.

   Nota: Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

   • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
   • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
   • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores (que no requieren PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales, esteroides orales o de alta potencia)" Nota: los pacientes con antecedentes de autoinmunidad el hipotiroidismo con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo puede ser elegible.

   Nota: Los pacientes con diabetes tipo I bien controlada con una dosis estable de insulina son elegibles.

7. Pacientes con infección por hepatitis B o C activa. Nota: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
8. Pacientes con tuberculosis activa.

9. Pacientes con toxicidades en curso (Grado ≥1 según CTCAE V5.0) de terapias anteriores, excepto alopecia (cualquier grado) y valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   Nota: Es posible que se permita algo de Grado 2 luego de discutirlo con el Patrocinador.

10. Pacientes con evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior).

11. Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a W1D1, arritmias inestables o angina inestable.

    Notas:

    • Se excluirán los pacientes con una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %
    • Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o FEVI < 50% deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
12. Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en las imágenes.
13. Mujeres embarazadas o lactantes.
14. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
15. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

E16. Paciente con tratamiento previo con terapias de bloqueo del punto de control inmunitario anti-PD-1 o anti-PD-L1.