Klinisk og biologisk aktivitet af en anti-PD-L1 (Atezolizumab) i operable lokaliserede bløddelssarkompatienter, der skal behandles med strålebehandling (RT-Immune)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrift af informeret samtykke.
2. Histologisk bekræftet bløddelssarkom inklusive liposarkom, leiomyosarkom, myxofibrosarkom, UPS, angiosarkom, alle translokationssarkomer undtagen Ewing, rhabdomyosarkom (RMS) og myxoid liposarkom (LPS).

3. Blødt vævssarkom egnet til neoadjuverende RT og modtagelig for kirurgi med helbredende hensigt (højgradige ikke-metastatiske tumorer, mellem- og lavgradige tumorer større end 5 cm).

   Bemærk: Patienter med lokal recidiverende sygdom, der er modtagelige for kirurgi, er berettigede.

4. Tilstedeværelse af mindst én tumorlæsion med en diameter ≥10 mm, synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for perkutan eller endoskopisk prøvetagning, der tillader kernenålebiopsi uden uacceptabel risiko og egnet til udvinding af minimum tre, men ideelt set 4, kerner ved hjælp af en biopsinål på mindst 16 gauge.
5. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1 (bilag 4).

6. Tilstrækkelige endeorganer og knoglemarvsfunktioner som defineret nedenfor i henhold til laboratorietest udført inden for 7 dage før W1D1:

   • Knoglemarv (uden transfusion inden for 2 uger før W1D1):

     • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL,
     • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L,
     • Blodplader ≥ 100 x 109/L,
     • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L.

   • Nyrefunktion:

     • Serum kreatinin clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (MDRD eller CKD-EPI formel - Bilag 3)

   • Leverfunktion

     • Serumbilirubin < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 ULN, kan tilmeldes.
     • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ULN.

   • Koagulering

     • INR og aPTT ≤ 1,5 ULN Bemærk: Dette gælder kun for patienter, der ikke får en antikoagulerende behandling: Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, skal have en stabil dosis.

7. Minimal udvaskningsperiode for tidligere behandlinger (minimal tid påkrævet fra slutdatoen for tidligere behandling til W1D1):

   • Immunsuppressiv medicin > 28 dage, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid,
   • Levende svækkede vacciner > 30 dage, Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
   • Større kirurgisk indgreb, åben biopsi (eksklusive hudkræftresektion og screeningtumorbiopsi) eller betydelig traumatisk skade > 14 dage (såret skal være helet),
   • Enhver godkendt eller afprøvende kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller målrettet terapi > 21 dage,
   • Systemiske immunstimulerende midler > 28 dage eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst,
   • Oral eller IV antibiotika > 14 dage.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før randomisering og skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab (se bilag 5) ).
9. Fertile mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
10. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
11. Patienter skal være dækket af en sygeforsikring i landet, hvor det er relevant.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med tegn på metastatisk sygdom, defineret ved tilstedeværelsen af ​​et af følgende:

   • Læsioner, der er diskontinuerlige fra den primære tumor,
   • Læsioner, der ikke er regionale lymfeknuder,
   • Læsioner, der ikke deler et kropshulrum med den primære tumor,
   • Bevis ved medicinsk imagination (f.eks. CT-scanning) af metastatisk sygdom.

2. Patienter med en historie med alvorlige allergiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for:

   • kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner,
   • Biopharmaceuticals produceret i kinesisk hamster ovarieceller, eller
   • Enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.

3. Patienter, der bruger eller skal bruge, mens de er i undersøgelsen af ​​ikke tilladt samtidig medicin:

   • Enhver godkendt systemisk behandling mod kræft, herunder kemoterapi, hormonterapi, biologisk terapi, anden immunterapi end atezolizumab,
   • Eventuelle undersøgelsesmidler,
   • Levende vacciner. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f. Flu-Mist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt i undersøgelsens aktive periode,
   • Traditionelle naturlægemidler, da ingredienserne i mange plantelægemidler ikke er fuldt ud undersøgt, og deres anvendelse kan resultere i uventede lægemiddel-interaktioner, der kan forårsage eller forvirre vurdering af toksicitet,
   • Immunstimulerende midler, herunder men ikke begrænset til IFN-a, IFN-y eller IL-2, under hele undersøgelsen. Disse midler i kombination med atezolizumab kan potentielt øge risikoen for autoimmune tilstande. Derudover bør alle patienter (inklusive dem, der stopper undersøgelsen tidligt) ikke modtage andre immunstimulerende midler i 10 uger efter den sidste dosis atezolizumab,
   • Immunsuppressiv medicin, herunder men ikke begrænset til cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat og thalidomid. Disse midler kan potentielt ændre aktiviteten og sikkerheden af ​​atezolizumab. Systemiske kortikosteroider og anti-TNF-α-midler kan svække potentielle gavnlige immunologiske virkninger af behandling med atezolizumab, men kan administreres for at håndtere irAE (se sikkerhedsplan). Hvis det er muligt, bør alternativer til disse midler overvejes.
4. Patienter med en anden malignitet end STS inden for 5 år før randomisering med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft lokaliseret prostatacancer eller duktalt in situ karcinom behandlet kirurgisk med helbredende hensigt).
5. Patienter med alvorlige infektioner inden for 4 uger før randomisering, herunder men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse.

6. Patienter med autoimmun sygdom i anamnesen, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjöarréins syndrom, Guillains syndrom, scrollas syndrom vaskulitis eller glomerulonephritis.

   Bemærk: Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

   • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA).
   • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke.
   • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder (kræver ikke PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotente eller orale steroider)" Bemærk: Patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget.

   Bemærk: Patienter med type I-diabetes, der er godt kontrolleret af en stabil dosis insulin, er kvalificerede.

7. Patienter med aktiv B- eller C-hepatitisinfektion. Bemærk: Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]-antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
8. Patienter med aktiv tuberkulose.

9. Patienter med vedvarende toksicitet (grad ≥1 i henhold til CTCAE V5.0) fra tidligere behandlinger, bortset fra alopeci (enhver grad) og laboratorieværdier defineret i inklusionskriterier.

   Bemærk: Nogle klasse 2 kan være tilladt efter diskussion med sponsoren.

10. Patienter med tegn på signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom).

11. Patienter med signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom klasse II eller større, myokardieinfarkt inden for 3 måneder før W1D1, ustabile arytmier eller ustabil angina.

    Bemærkninger:

    • Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive udelukket
    • Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier eller LVEF < 50 %, skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.
12. Patienter med idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis), lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv pneumonitis på billeddannelse.
13. Gravide eller ammende kvinder.
14. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
15. Patienter, som er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).

E16. Patient med tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 immun checkpoint blokadebehandlinger.