Atividade clínica e biológica de um anti-PD-L1 (atezolizumabe) em pacientes com sarcomas de partes moles localizados operáveis ​​a serem tratados com radioterapia (RT-Immune)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Sarcoma de tecidos moles confirmado histologicamente, incluindo lipossarcoma, leiomiossarcoma, mixofibrossarcoma, UPS, angiossarcoma, todos os sarcomas de translocação, exceto Ewing, rabdomiossarcoma (RMS) e lipossarcoma mixóide (LPS).

3. Sarcoma de tecidos moles adequado para RT neoadjuvante e passível de cirurgia com intenção curativa (tumores não metastáticos de alto grau, tumores intermediários e de baixo grau maiores que 5 cm).

   Observação: Pacientes com doença recidivante local passível de cirurgia são elegíveis.

4. Presença de pelo menos uma lesão tumoral com diâmetro ≥10 mm, visível por imagem médica e acessível para amostragem percutânea ou endoscópica que permita biópsia por agulha grossa sem risco inaceitável e adequada para a recuperação de no mínimo três, mas idealmente 4, núcleos usando um agulha de biópsia de pelo menos 16 gauge.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 (Apêndice 4).

6. Órgãos terminais adequados e funções da medula óssea conforme definido abaixo de acordo com testes de laboratório realizados dentro de 7 dias antes de W1D1:

   • Medula óssea (sem transfusão dentro de 2 semanas antes de W1D1):

     • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
     • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L,
     • Plaquetas ≥ 100 x 109/L,
     • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L.

   • Função renal:

     • Depuração de creatinina sérica ≥ 30 mL/min/1,73m2 (fórmula MDRD ou CKD-EPI - Apêndice 3)

   • função hepática

     • Bilirrubina sérica < 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN), com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤ 3 LSN podem ser inscritos.
     • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina ≤ 2,5 LSN.

   • Coagulação

     • INR e aPTT ≤ 1,5 LSN Nota: Isto é aplicável apenas para pacientes que não recebem tratamento anticoagulante: pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em dose estável.

7. Período mínimo de wash-out para tratamentos anteriores (tempo mínimo necessário desde a data final do tratamento anterior até W1D1):

   • Medicação imunossupressora > 28 dias, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente,
   • Vacinas vivas atenuadas > 30 dias, Observação: As vacinas injetáveis ​​contra influenza sazonal geralmente são vacinas contra gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
   • Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta (excluindo ressecção de câncer de pele e biópsia de tumor de rastreamento) ou lesão traumática significativa > 14 dias (a ferida deve ter cicatrizado),
   • Qualquer terapia anticancerígena aprovada ou em investigação, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou terapia direcionada > 21 dias,
   • Agentes imunoestimulantes sistêmicos > 28 dias ou cinco meias-vidas da droga, o que for maior,
   • Antibióticos orais ou IV > 14 dias.
8. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da randomização e devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção desde o momento do teste de gravidez negativo até 5 meses após a última dose de atezolizumabe (consulte o Apêndice 5 ).
9. Homens férteis devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por até 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
10. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
11. Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico no país onde aplicável.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com evidência de doença metastática, definida pela presença de qualquer um dos seguintes:

   • Lesões descontínuas do tumor primário,
   • Lesões que não são linfonodos regionais,
   • Lesões que não compartilham uma cavidade corporal com o tumor primário,
   • Evidência por imagens médicas (por exemplo, tomografia computadorizada) de doença metastática.

2. Doentes com história de reações alérgicas graves ou outras reações de hipersensibilidade a:

   • Anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão,
   • Biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês, ou
   • Qualquer componente da formulação de atezolizumabe.

3. Pacientes que usam ou precisam usar durante o estudo qualquer medicamento concomitante não permitido:

   • Qualquer tratamento sistêmico anticancerígeno aprovado, incluindo quimioterapia, hormonoterapia, terapia biológica, imunoterapia que não seja atezolizumabe,
   • Quaisquer agentes de investigação,
   • Vacinas vivas. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide (oral). Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas durante o período ativo do estudo,
   • Medicamentos fitoterápicos tradicionais, uma vez que os ingredientes de muitos medicamentos fitoterápicos não são totalmente estudados e seu uso pode resultar em interações medicamentosas imprevistas que podem causar ou confundir a avaliação de toxicidade,
   • Agentes imunoestimulantes, incluindo, entre outros, IFN-α, IFN-γ ou IL-2, durante todo o estudo. Esses agentes, em combinação com atezolizumabe, podem potencialmente aumentar o risco de doenças autoimunes. Além disso, todos os pacientes (incluindo aqueles que interromperam o estudo precocemente) não devem receber outros agentes imunoestimulantes por 10 semanas após a última dose de atezolizumabe,
   • Medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e talidomida. Esses agentes podem potencialmente alterar a atividade e a segurança do atezolizumabe. Os corticosteroides sistêmicos e os agentes anti-TNF-α podem atenuar os potenciais efeitos imunológicos benéficos do tratamento com atezolizumabe, mas podem ser administrados para controlar o irAE (consulte Plano de segurança). Se possível, alternativas a esses agentes devem ser consideradas.
4. Pacientes com outra malignidade que não STS dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas , câncer de próstata localizado ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).
5. Pacientes com infecções graves dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.

6. Pacientes com histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla , vasculite ou glomerulonefrite.

   Nota: Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

   • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA).
   • A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
   • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, esteróides orais ou de alta potência)" Observação: pacientes com história de doença autoimune hipotireoidismo em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide pode ser elegível.

   Nota: Pacientes com diabetes tipo I bem controlados por uma dose estável de insulina são elegíveis.

7. Pacientes com infecção ativa por hepatite B ou C. Observação: Pacientes com infecção anterior pelo Vírus da Hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] positivo) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
8. Pacientes com tuberculose ativa.

9. Pacientes com toxicidades contínuas (Grau ≥1 de acordo com CTCAE V5.0) de terapias anteriores, exceto para alopecia (qualquer grau) e valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   Nota: Alguns Grau 2 podem ser permitidos após discussão com o Patrocinador.

10. Pacientes com evidência de doença concomitante significativa não controlada que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior).

11. Pacientes com doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes de W1D1, arritmias instáveis ​​ou angina instável.

    Notas:

    • Pacientes com Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 40% serão excluídos
    • Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
12. Pacientes com história de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (i.e. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa em exames de imagem.
13. Mulheres grávidas ou lactantes.
14. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
15. Pacientes sabidamente sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

E16. Paciente com tratamento anterior com terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico anti-PD-1 ou anti-PD-L1.