Kliniczna i biologiczna aktywność anty-PD-L1 (atezolizumabu) u pacjentów z operacyjnymi miejscowymi mięsakami tkanek miękkich leczonych radioterapią (RT-Immune)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Potwierdzony histologicznie mięsak tkanek miękkich, w tym tłuszczakomięsak, mięśniakomięsak gładkokomórkowy, śluzakomięsak, UPS, naczyniakomięsak, wszystkie mięsaki translokacyjne z wyjątkiem mięsaka Ewinga, mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego (RMS) i tłuszczakomięsaka śluzowatego (LPS).

3. Mięsak tkanek miękkich odpowiedni do neoadiuwantowej RT i podatny na operację z zamiarem wyleczenia (guzy o wysokim stopniu złośliwości bez przerzutów, guzy o średnim i niskim stopniu złośliwości większe niż 5 cm).

   Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z chorobą miejscowo nawracającą kwalifikujący się do operacji.

4. Obecność co najmniej jednej zmiany guza o średnicy ≥10 mm, widocznej w obrazowaniu medycznym i dostępnej do pobrania przezskórnego lub endoskopowego, umożliwiającej biopsję gruboigłową bez niedopuszczalnego ryzyka i nadającą się do pobrania co najmniej trzech, a najlepiej 4 rdzeni przy użyciu igła biopsyjna o rozmiarze co najmniej 16 G.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1 (Załącznik 4).

6. Odpowiednie narządy końcowe i funkcje szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej, zgodnie z badaniami laboratoryjnymi wykonanymi w ciągu 7 dni przed W1D1:

   • Szpik kostny (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed W1D1):

     • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl,
     • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l,
     • płytki krwi ≥ 100 x 109/l,
     • Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l.

   • Czynność nerek:

     • Klirens kreatyniny w surowicy ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (wzór MDRD lub CKD-EPI – Załącznik 3)

   • Czynność wątroby

     • Stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5 × górna granica normy (GGN), z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 GGN, mogą zostać włączeni do badania.
     • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 GGN.

   • Koagulacja

     • INR i aPTT ≤ 1,5 GGN Uwaga: Dotyczy to tylko pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego: pacjenci otrzymujący terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe muszą przyjmować stabilną dawkę.

7. Minimalny okres wypłukiwania z wcześniejszych zabiegów (minimalny czas wymagany od daty zakończenia wcześniejszego leczenia do W1D1):

   • Leki immunosupresyjne > 28 dni, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu,
   • Żywe atenuowane szczepionki > 30 dni Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
   • Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja (z wyłączeniem resekcji raka skóry i przesiewowej biopsji guza) lub znaczny uraz urazowy > 14 dni (rana musi się zagoić),
   • Każda zatwierdzona lub badana terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia hormonalna lub terapia celowana > 21 dni,
   • Ogólnoustrojowe środki immunostymulujące > 28 dni lub pięć okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy,
   • Antybiotyki doustne lub dożylne > 14 dni.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed randomizacją i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od czasu negatywnego wyniku testu ciążowego do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu (patrz Załącznik 5). ).
9. Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
10. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
11. Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym w kraju, w którym ma to zastosowanie.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z objawami choroby przerzutowej, zdefiniowanymi na podstawie obecności któregokolwiek z poniższych:

   • Zmiany nieciągłe od guza pierwotnego,
   • Zmiany niebędące regionalnymi węzłami chłonnymi,
   • Zmiany, które nie dzielą jamy ciała z guzem pierwotnym,
   • Dowody w postaci obrazowania medycznego (np. tomografii komputerowej) choroby przerzutowej.

2. Pacjenci z ciężkimi reakcjami alergicznymi lub innymi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie na:

   • Chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne,
   • Biofarmaceutyki produkowane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub
   • Dowolny składnik preparatu atezolizumabu.

3. Pacjenci stosujący lub wymagający stosowania podczas badania jakichkolwiek niedopuszczonych jednocześnie leków:

   • Jakiekolwiek zatwierdzone systemowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia, hormonoterapia, terapia biologiczna, immunoterapia inna niż atezolizumab,
   • Wszyscy agenci śledczy,
   • Żywe szczepionki. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, żółta febra, wścieklizna, BCG i dur brzuszny (doustna). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone w okresie aktywności badania,
   • Tradycyjne leki ziołowe, ponieważ składniki wielu leków ziołowych nie są w pełni zbadane, a ich stosowanie może skutkować nieoczekiwanymi interakcjami lekowymi, które mogą spowodować lub zakłócić ocenę toksyczności,
   • Środki immunostymulujące, w tym między innymi IFN-α, IFN-γ lub IL-2, podczas całego badania. Leki te, w połączeniu z atezolizumabem, mogą potencjalnie zwiększać ryzyko chorób autoimmunologicznych. Ponadto wszyscy pacjenci (w tym ci, którzy przedwcześnie przerwali badanie) nie powinni otrzymywać innych leków immunostymulujących przez 10 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu,
   • Leki immunosupresyjne, w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat i talidomid. Leki te mogą potencjalnie zmienić aktywność i bezpieczeństwo atezolizumabu. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy i leki anty-TNF-α mogą osłabiać potencjalne korzystne działanie immunologiczne leczenia atezolizumabem, ale można je podawać w celu opanowania irAE (patrz Plan bezpieczeństwa). Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywy dla tych środków.
4. Pacjenci z nowotworem innym niż MTM w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem pacjentów z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry miejscowy rak gruczołu krokowego lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia).
5. Pacjenci z ciężkimi zakażeniami w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi hospitalizowani z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.

6. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

   Uwaga: Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

   • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
   • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania.
   • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagający PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych steroidów). niedoczynność tarczycy na stabilnej dawce hormonu zastępczego tarczycy może się kwalifikować.

   Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I dobrze kontrolowaną przez stabilną dawkę insuliny.

7. Pacjenci z czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C. Uwaga: Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
8. Pacjenci z czynną gruźlicą.

9. Pacjenci z utrzymującą się toksycznością (stopień ≥1 według CTCAE V5.0) z poprzednich terapii, z wyjątkiem łysienia (dowolnego stopnia) i wartościami laboratoryjnymi określonymi w kryteriach włączenia.

   Uwaga: Niektóre stopnie 2 mogą być dozwolone po omówieniu ze sponsorem.

10. Pacjenci z objawami współistniejącej istotnej niekontrolowanej choroby, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość wątroby, niekontrolowane duże zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej).

11. Pacjenci z poważnymi chorobami układu krążenia, takimi jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed W1D1, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.

    Uwagi:

    • Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% zostaną wykluczeni
    • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
12. Pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc w wywiadzie (w tym zapaleniem płuc), polekowym zapaleniem płuc, organizującym się zapaleniem płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniach obrazowych.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
14. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
15. Pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

E16. Pacjent po wcześniejszym leczeniu blokadą immunologicznego punktu kontrolnego anty-PD-1 lub anty-PD-L1.