Attività clinica e biologica di un anti-PD-L1 (Atezolizumab) in pazienti con sarcomi dei tessuti molli localizzati operabili da trattare con radioterapia (RT-Immune)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente incluso liposarcoma, leiomiosarcoma, mixofibrosarcoma, UPS, angiosarcoma, tutti i sarcomi da traslocazione tranne Ewing, rabdomiosarcoma (RMS) e liposarcoma mixoide (LPS).

3. Sarcomi dei tessuti molli idonei per RT neoadiuvante e suscettibili di intervento chirurgico con intento curativo (tumori non metastatici di alto grado, tumori intermedi e di basso grado maggiori di 5 cm).

   Nota: sono ammissibili i pazienti con malattia locale recidivante suscettibili di intervento chirurgico.

4. Presenza di almeno una lesione tumorale con un diametro ≥10 mm, visibile mediante imaging medico e accessibile al campionamento percutaneo o endoscopico che consenta la biopsia con ago centrale senza rischi inaccettabili e adatta per il recupero di un minimo di tre, ma idealmente 4, carote utilizzando un ago per biopsia di almeno 16 gauge.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1 (Appendice 4).

6. Adeguate funzioni degli organi terminali e del midollo osseo come definito di seguito in base ai test di laboratorio eseguiti entro 7 giorni prima di W1D1:

   • Midollo osseo (senza trasfusione entro 2 settimane prima di W1D1):

     • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL,
     • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L,
     • Piastrine ≥ 100 x 109/L,
     • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L.

   • Funzione renale:

     • Clearance della creatinina sierica ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (Formula MDRD o CKD-EPI - Appendice 3)

   • Funzione epatica

     • Bilirubina sierica < 1,5 × limite superiore della norma (ULN), con la seguente eccezione: possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 ULN.
     • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 ULN.

   • Coagulazione

     • INR e aPTT ≤ 1,5 ULN Nota: questo è applicabile solo per i pazienti che non ricevono un trattamento anticoagulante: i pazienti che ricevono l'anticoagulazione terapeutica devono essere in dose stabile.

7. Periodo minimo di wash-out per i trattamenti precedenti (tempo minimo richiesto dalla data di fine del trattamento precedente a W1D1):

   • Farmaci immunosoppressori > 28 giorni, con l'eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente,
   • Vaccini vivi attenuati > 30 giorni, Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
   • Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto (esclusa la resezione del cancro della pelle e la biopsia tumorale di screening) o lesione traumatica significativa > 14 giorni (la ferita deve essere guarita),
   • Qualsiasi terapia antitumorale approvata o sperimentale, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la terapia mirata > 21 giorni,
   • Agenti immunostimolatori sistemici > 28 giorni o cinque emivite del farmaco, qualunque sia il più lungo,
   • Antibiotici orali o EV > 14 giorni.
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione e devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab (vedere Appendice 5 ).
9. Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
10. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
11. I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica nel paese ove applicabile.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con evidenza di malattia metastatica, definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti:

   • Lesioni discontinue rispetto al tumore primitivo,
   • Lesioni che non sono linfonodi regionali,
   • Lesioni che non condividono una cavità corporea con il tumore primario,
   • Evidenza mediante immagini mediche (ad es. TAC) di malattia metastatica.

2. Pazienti con anamnesi di gravi reazioni allergiche o altre reazioni di ipersensibilità a:

   • Anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione,
   • Biofarmaci prodotti in cellule ovariche di criceto cinese, o
   • Qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.

3. Pazienti che usano o hanno bisogno di usare durante lo studio di qualsiasi farmaco concomitante non consentito:

   • Qualsiasi trattamento sistemico antitumorale approvato inclusa chemioterapia, ormonoterapia, terapia biologica, immunoterapia diversa da atezolizumab,
   • Eventuali agenti investigativi,
   • Vaccini vivi. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti durante il periodo attivo dello studio,
   • Medicinali erboristici tradizionali poiché gli ingredienti di molti medicinali erboristici non sono completamente studiati e il loro uso può provocare interazioni farmaco-farmaco impreviste che possono causare o confondere la valutazione della tossicità,
   • Agenti immunostimolatori, inclusi ma non limitati a IFN-α, IFN-γ o IL-2, durante l'intero studio. Questi agenti, in combinazione con atezolizumab, potrebbero potenzialmente aumentare il rischio di condizioni autoimmuni. Inoltre, tutti i pazienti (compresi quelli che interrompono anticipatamente lo studio) non devono ricevere altri agenti immunostimolanti per 10 settimane dopo l'ultima dose di atezolizumab,
   • Farmaci immunosoppressori, inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato e talidomide. Questi agenti potrebbero potenzialmente alterare l'attività e la sicurezza di atezolizumab. I corticosteroidi sistemici e gli agenti anti-TNF-α possono attenuare i potenziali effetti immunologici benefici del trattamento con atezolizumab, ma possono essere somministrati per gestire l'IRAE (vedere Piano di sicurezza). Se possibile, dovrebbero essere prese in considerazione alternative a questi agenti.
4. Pazienti con un tumore maligno diverso da STS nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose , carcinoma prostatico localizzato o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).
5. Pazienti con infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.

6. Pazienti con storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla , vasculite o glomerulonefrite.

   Nota: i pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

   • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA).
   • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
   • Nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante nei 12 mesi precedenti (che non richiede PUVA [psoralene più radiazione ultravioletta A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, steroidi ad alta potenza o orali)" Nota: pazienti con una storia di malattia autoimmune l'ipotiroidismo con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo può essere ammissibile.

   Nota: sono idonei i pazienti con diabete di tipo I ben controllato da una dose stabile di insulina.

7. Pazienti con infezione attiva da epatite B o C. Nota: sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]). I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
8. Pazienti con tubercolosi attiva.

9. Pazienti con tossicità in corso (grado ≥1 secondo CTCAE V5.0) da terapie precedenti, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado) e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   Nota: alcuni gradi 2 possono essere consentiti dopo aver discusso con lo sponsor.

10. Pazienti con evidenza di malattia concomitante significativa non controllata che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati, inclusa una malattia epatica significativa (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore).

11. Pazienti con malattia cardiovascolare significativa, come malattia cardiaca di classe II o superiore della New York Heart Association, infarto del miocardio entro 3 mesi prima di W1D1, aritmie instabili o angina instabile.

    Appunti:

    • Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%.
    • I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
12. Pazienti con anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzante (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva all'imaging.
13. Donne in gravidanza o in allattamento.
14. Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
15. Pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

E16. Paziente con precedente trattamento con terapie di blocco del checkpoint immunitario anti-PD-1 o anti-PD-L1.