新たにGBMと診断され、膠芽腫と診断された患者における術前RTおよびTMZ。第I相試験。 (パラディグマ) (PARADIGMA)

GBM の致命的な特性の 1 つは、周囲の正常な脳組織に拡散的に浸潤する能力です。 多くの悪性腫瘍とは考えにくいですが、GBM では転移性疾患ではなく、局所的な疾患の進行が主な死因となっています。 切除範囲はこれらの患者の治療において重要な役割を果たし、完全な外科的切除により転帰が改善されます。 Stummerらは、術後MRI検査で残存腫瘍が最小限または全くないGBM患者140人以上を対象とした前向き非介入的多施設共同研究で、切除範囲が確かに生存率の向上と関連していることを示した。 しかし、術後の画像検査では完全切除の証拠があるにもかかわらず、手術が実際に完了することはほとんどありません。 GBM は浸潤性腫瘍であり、手術時には、術前画像でも術中の画像でも明確な境界は明確に識別できません。 高度な画像技術が使用された場合でも、真に完全な切除に向けて腫瘍境界を最適に描写するための適切な術前手術計画のために浸潤性脳腫瘍細胞を検出することはできません。 たとえそうだったとしても、脳の雄弁さによって、ほとんどの GBM を完全に切除することは不可能でしょう。

広範囲かつ完全な外科的腫瘍除去と放射線および化学療法を組み合わせたにもかかわらず、たとえ高線量であっても、患者の 90% が依然として手術腔の境界または手術腔から数センチメートル以内で失敗します。 元の腫瘍部位の外への神経膠腫細胞の移動が、この再発パターンの原因である可能性があります。 細胞の移動は複雑で動的なプロセスであり、GBM で詳しく文書化されています。 これには、少なくとも 3 つの独立しているが協調した生物学的プロセスが含まれます: 1) 細胞外マトリックスの成分への細胞接着、2) 細胞自体の運動性、および 3) 浸潤。 Giese ら) は、細胞遊走はいくつかの独立した機構によって確立され、腫瘍星状細胞の拡散を促進しますが、この生物学的挙動の共通点として考えられるのは細胞の運動性であると報告しました。

腫瘍神経膠腫細胞の浸潤は、多因子プロセスです。 移動するには、細胞が形態を変化させ、細胞外マトリックスと相互作用する必要があります。 腫瘍切除時の外科的損傷がそのような環境を助長する可能性がある。 また、Wild-Bode ら (6) は、動物モデルにおいて、致死量未満の放射線照射が神経膠腫細胞の遊走と浸潤を促進することを示しました。 従来の分割放射線療法（1日あたり2Gy）の使用は、60Gyを超える線量であっても、細胞遊走を潜在的に促進する可能性のある致死未満の損傷のみを引き起こすと考えられます。

新たにGBMと診断された患者を対象とした最近完了した第2相研究で、私たちのグループは、テモゾロミドと低分割放射線療法を20回に分けて60Gyの線量（1日の線量3Gy）で2週間の放射線治療の前に同時使用することを示しました。術後に投与されたテモゾロミドは、MGMT メチル化腫瘍および非メチル化腫瘍に対してそれぞれ 63% および 29% の 2 年生存率と関連していました (Dr. G. シェヌーダ、個人情報。 出版のために提出された原稿）。 これらの有望な結果は、おそらくネオアジュバント テモゾロミドの使用 (放射線療法前) と低分割放射線療法レジメンの使用の二重効果によるものである可能性があります。 テモゾロミドの先行使用は、RT によって引き起こされる上流シグナル伝達イベントを妨害して細胞遊走を妨げ、また神経膠腫細胞浸潤の阻害を促進することによって、腫瘍制御に影響を与えた可能性があります。

GBM は最も急速に増殖する腫瘍の 1 つです。 原発性 GBM は通常、4 か月未満で発生し、3 cm を超えるまで成長します。 現在の標準的な治療アプローチでは、患者は手術を受け、残存腫瘍量が最小限になった時点ですぐに補助療法を開始するのではなく、現実的な理由から 3 ～ 4 週間待ってから RT および補助療法を開始します。 TMZ。 さらに、併用治療は完了までにさらに 6 週間かかります。 したがって、患者が最大限の局所治療を完了するには9〜10週間かかります。 言い換えれば、最も悪性度の高い腫瘍の 1 つには、増殖、再増殖、浸潤するためにさらに 9 ～ 10 週間の猶予が与えられているということです。 この補助治療の遅れにより、RTおよびTMZが完了する前に残存脳腫瘍細胞が再増殖して浸潤する機会が与えられ、その結果、元の切除腔縁またはその2cm以内で発生するすべての失敗の85%に寄与していると考えられます。

術前 RT は、単独で、または化学療法と組み合わせて使用​​され、他の病状でも成功しています。 軟部肉腫の患者では、局所的な 。 直腸がん、局所進行乳がん、食道がんでは、術前RTの使用は局所制御の改善と関連しています(8-11)。 最近、切除可能な転移性脳病変を有する患者に対する術前放射線手術の使用が検討されている(12)。 合計 47 人の患者が外科的処置の前に放射線手術を受け（合計 51 病変）、著者らは限られた毒性で局所制御率が高いと報告しています。 GBM患者にとって、術前RTの使用には理論上いくつかの利点があります。 ネオアジュバント RT は外科的処置の前に実施され、理論的には外科的介入時の局所細胞移動のリスクを最小限に抑えます。 また、血液供給が損なわれていない標的を治療できるという利点もあり、最も重要なことは、より明確に定義された標的に RT が送達されることです。 また、治療パラダイムの決定的な部分を、長期にわたる遅延なくタイムリーに提供することも可能になります。