Предоперационная ЛТ и ТМЗ у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой глиобластомы. Исследование фазы I. (ПАРАДИГМА) (PARADIGMA)

Одним из смертельных свойств ГБМ является его способность диффузно проникать в окружающие нормальные ткани головного мозга. В отличие от многих злокачественных новообразований, при ГБМ местное прогрессирование заболевания, а не метастатическое заболевание, является основной причиной смерти. Объем резекции играет ключевую роль в лечении этих пациентов с полной хирургической резекцией, улучшающей исход. В проспективном, неинтервенционном, многоцентровом исследовании более 140 пациентов с глиобластомой и минимальной остаточной опухолью или без нее на послеоперационной МРТ Stummer et al. показали, что степень резекции действительно связана с улучшением выживаемости. Однако, несмотря на доказательства полной резекции в послеоперационных визуализирующих исследованиях, операция редко бывает действительно полной. GBM являются инвазивными опухолями, и во время операции четкие границы четко не определяются ни на дооперационной, ни на интраоперационной визуализации. Даже когда используются сложные методы визуализации, они не могут обнаружить инвазивные раковые клетки головного мозга для надлежащего предоперационного хирургического планирования, чтобы оптимально очертить границы опухоли для действительно полной резекции. Даже если бы это было так, красноречие мозга предотвратило бы полную резекцию большинства ГБМ.

Несмотря на обширное и полное хирургическое удаление опухоли в сочетании с лучевой и химиотерапией, даже в высоких дозах, у 90% больных все же происходит неэффективность на границе или в пределах нескольких сантиметров от операционной полости. Причиной этого рецидива может быть миграция клеток глиомы за пределы исходного участка опухоли. Миграция клеток представляет собой сложный динамический процесс и хорошо описана в GBM. Он включает как минимум 3 независимых, но скоординированных биологических процесса: 1) клеточную адгезию к компонентам внеклеточного матрикса, 2) собственную подвижность клетки и 3) инвазию. Giese et al.) сообщили, что миграция клеток устанавливается несколькими независимыми механизмами, облегчающими распространение опухолевых астроцитов, но при этом подвижность клеток является возможным общим знаменателем этого биологического поведения.

Инвазия опухолевых клеток глиомы является многофакторным процессом. Для миграции клетка нуждается в изменении морфологии и взаимодействии с внеклеточным матриксом. Не исключено, что хирургический инсульт во время удаления опухоли может способствовать созданию такой среды. Кроме того, Wild-Bode et al. (6) на животных моделях показали, что сублетальные дозы облучения способствуют миграции и инвазивности клеток глиомы. Вполне возможно, что использование традиционной фракционированной лучевой терапии (2 Гр в день) даже в дозах выше 60 Гр приводит только к сублетальным повреждениям, потенциально способствуя миграции клеток.

В недавно завершенном исследовании фазы 2 у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой наша группа показала, что одновременное применение темозоломида и гипофракционированной лучевой терапии в дозе 60 Гр в 20 фракциях (суточная доза 3 Гр) перед 2 нед. Темозоломид, вводимый в послеоперационном периоде, был связан с 2-летней выживаемостью 63% и 29% для метилированных и неметилированных опухолей MGMT соответственно (Dr. Г. Шенуда, личная информация. Рукопись передана для публикации). Эти многообещающие результаты, возможно, связаны с двойным эффектом применения неоадъювантного темозоломида (до лучевой терапии) и использования режима гипофракционированной лучевой терапии. Предварительное применение темозоломида могло повлиять на контроль над опухолью, вмешиваясь в восходящее сигнальное событие, запускаемое RT, предотвращая миграцию клеток, а также способствуя ингибированию инвазии клеток глиомы.

ГБМ — одна из самых быстрорастущих опухолей. Первичные ГБМ обычно развиваются и вырастают до размера более 3 см менее чем за 4 месяца. При существующем стандартном подходе к лечению пациенты подвергаются хирургическому вмешательству и вместо того, чтобы начинать адъювантную терапию немедленно в момент, когда имеется наименьшая остаточная опухолевая нагрузка, они выжидают 3-4 недели, по практическим соображениям, чтобы начать адъювантную терапию с ЛТ и ТМЗ. Кроме того, комбинированное лечение занимает еще 6 недель. Таким образом, для завершения максимального местного лечения пациентам требуется 9-10 недель. Другими словами, одной из самых агрессивных опухолей дали еще 9-10 недель для пролиферации, репопуляции и инвазии. Вполне возможно, что эта задержка в адъювантном лечении дает остаточным раковым клеткам головного мозга возможность повторного роста и инвазии до завершения ЛТ и ТМЗ, что способствует 85% всех неудач, возникающих на уровне или в пределах 2 см от исходного края резекционной полости.

Использование предоперационной ЛТ как отдельно, так и в сочетании с химиотерапией успешно применяется и при других патологиях. У больных с саркомой мягких тканей, локализованной. рак прямой кишки, местно-распространенный рак молочной железы и рак пищевода использование предоперационной лучевой терапии было связано с улучшением местного контроля (8-11). Недавно было изучено использование неоадъювантной радиохирургии у пациентов с операбельными метастатическими поражениями головного мозга (12). В общей сложности 47 пациентов подверглись радиохирургии до хирургического вмешательства (всего 51 поражение), и авторы сообщают о высоких показателях местного контроля с ограниченной токсичностью. Использование предоперационной ЛТ имеет несколько теоретических преимуществ у пациентов с ГБМ. Неоадъювантная лучевая терапия проводится до хирургического вмешательства, что теоретически минимизирует риск локальной миграции клеток во время хирургического вмешательства. Он также имеет то преимущество, что лечит мишень с интактным кровоснабжением, и, что наиболее важно, лучевая терапия будет доставлена ​​к более четко определенной мишени. Это также позволяет проводить окончательную часть парадигмы лечения своевременно, без длительных задержек.