Przedoperacyjna RT i TMZ u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym z rozpoznaniem GBM. Badanie fazy I. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

Jedną ze śmiercionośnych właściwości GBM jest jego zdolność do dyfuzyjnej infiltracji otaczającej normalnej tkanki mózgowej. Jest mało prawdopodobne, że w przypadku GBM główną przyczyną śmierci jest miejscowa progresja choroby, a nie przerzuty. Zakres resekcji odgrywa kluczową rolę w leczeniu tych pacjentów z całkowitą resekcją chirurgiczną poprawiającą rokowanie. W prospektywnym, nieinterwencyjnym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym ponad 140 pacjentów z GBM i minimalnym lub żadnym guzem resztkowym w pooperacyjnym MRI, Stummer i wsp. wykazali, że zakres resekcji rzeczywiście wiąże się z poprawą przeżywalności. Jednak pomimo dowodów na całkowitą resekcję w pooperacyjnych badaniach obrazowych, operacja rzadko jest naprawdę zakończona. GBM są nowotworami inwazyjnymi iw czasie operacji nie można jasno określić wyraźnej granicy, ani w obrazowaniu przed-, ani śródoperacyjnym. Nawet przy zastosowaniu wyrafinowanych technik obrazowania nie są one w stanie wykryć inwazyjnej komórki raka mózgu w celu właściwego przedoperacyjnego planowania chirurgicznego w celu optymalnego wyznaczenia granic guza w celu przeprowadzenia prawdziwie całkowitej resekcji. Nawet gdyby tak było, elokwencja mózgu wykluczałaby całkowitą resekcję większości GBM.

Pomimo rozległego i całkowitego chirurgicznego usunięcia guza połączonego z radioterapią i chemioterapią, nawet w dużych dawkach, u 90% pacjentów nadal dochodzi do niepowodzenia na granicy lub w odległości kilku centymetrów od jamy operacyjnej. Migracja komórek glejaka poza pierwotne miejsce guza może być odpowiedzialna za ten wzorzec nawrotów. Migracja komórek jest złożonym, dynamicznym procesem i jest dobrze udokumentowana w GBM. Obejmuje co najmniej 3 niezależne, ale skoordynowane procesy biologiczne: 1) adhezję komórki do składników macierzy pozakomórkowej, 2) własną ruchliwość komórki oraz 3) inwazję. Giese i wsp.) donieśli, że migracja komórek jest ustalana przez kilka niezależnych mechanizmów, ułatwiających rozprzestrzenianie się astrocytów nowotworowych, ale ruchliwość komórek jest możliwym wspólnym mianownikiem tego zachowania biologicznego.

Inwazja komórek glejaka nowotworowego jest procesem wieloczynnikowym. Aby migrować, komórka potrzebuje zmiany morfologii i interakcji z macierzą zewnątrzkomórkową. Możliwe, że uraz chirurgiczny w czasie usuwania guza może ułatwić takie środowisko. Również Wild-Bode i wsp. (6) wykazali na modelach zwierzęcych, że subletalne dawki napromieniowania promują migrację i inwazyjność komórek glejaka. Można sobie wyobrazić, że zastosowanie radioterapii konwencjonalnie frakcjonowanej (2 Gy dziennie), nawet w dawkach powyżej 60 Gy, prowadzi jedynie do subletalnych uszkodzeń potencjalnie promujących migrację komórek.

W niedawno zakończonym badaniu II fazy u pacjentów z nowo rozpoznanym GBM nasza grupa wykazała, że ​​jednoczesne stosowanie temozolomidu i radioterapii hipofrakcjonowanej do dawki 60 Gy podawanej w 20 frakcjach (dawka dobowa 3 Gy) poprzedzone jest 2-tygodniową temozolomid podawany w okresie pooperacyjnym był związany z 2-letnim przeżyciem wynoszącym odpowiednio 63% i 29% dla guzów z metylacją i niemetylacją MGMT (Dr. G. Shenouda, dane osobowe. Rękopis złożony do publikacji). Te obiecujące wyniki mogą być prawdopodobnie spowodowane podwójnym efektem zastosowania neoadjuwantowego temozolomidu (przed radioterapią) i zastosowania schematu radioterapii hipofrakcjonowanej. Wstępne zastosowanie temozolomidu mogło mieć wpływ na kontrolę guza poprzez zakłócanie wcześniejszego zdarzenia sygnalizacyjnego wyzwalanego przez RT, zapobiegając migracji komórek, a także poprzez promowanie hamowania inwazji komórek glejaka.

GBM to jeden z najszybciej rozwijających się nowotworów. Pierwotne GBM zwykle rozwijają się i rosną do ponad 3 cm w mniej niż 4 miesiące. W obecnym standardowym podejściu do leczenia pacjenci poddawani są zabiegom chirurgicznym i zamiast natychmiastowego rozpoczynania leczenia uzupełniającego w momencie, gdy resztkowa masa guza jest najmniejsza, ze względów praktycznych czekają 3-4 tygodnie na rozpoczęcie leczenia uzupełniającego RT i TMZ. Ponadto leczenie skojarzone trwa dodatkowo 6 tygodni. Tak więc pacjent potrzebuje 9-10 tygodni, aby zakończyć maksymalne leczenie miejscowe. Innymi słowy, jednemu z najbardziej agresywnych guzów dano kolejne 9-10 tygodni na proliferację, ponowne zaludnienie i inwazję. Można sobie wyobrazić, że to opóźnienie w leczeniu uzupełniającym daje pozostałym komórkom raka mózgu możliwość ponownego wzrostu i inwazji przed zakończeniem RT i TMZ, przyczyniając się w ten sposób do 85% wszystkich niepowodzeń występujących na lub w obrębie 2 cm od pierwotnego marginesu jamy po resekcji.

Zastosowanie przedoperacyjnej RT, samej lub w połączeniu z chemioterapią, było z powodzeniem stosowane w innych patologiach. U pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich, zlokalizowanym . Rak odbytnicy, miejscowo zaawansowany rak piersi i rak przełyku stosowanie przedoperacyjnej radioterapii wiąże się z poprawą kontroli miejscowej (8-11). Ostatnio badano zastosowanie radiochirurgii neoadjuwantowej u pacjentów z resekcyjnymi przerzutami do mózgu (12). W sumie 47 pacjentów zostało poddanych radiochirurgii przed zabiegiem chirurgicznym (łącznie 51 zmian), a autorzy odnotowują wysoki odsetek kontroli miejscowej przy ograniczonej toksyczności. Zastosowanie przedoperacyjnej RT ma kilka teoretycznych zalet u pacjentów z GBM. Neoadiuwantowa RT jest podawana przed zabiegiem chirurgicznym, co teoretycznie minimalizuje ryzyko miejscowej migracji komórek w czasie interwencji chirurgicznej. Ma również tę zaletę, że leczy cel, który ma nienaruszony dopływ krwi, a co najważniejsze, RT zostanie dostarczona do lepiej zdefiniowanego celu. Pozwala również na dostarczenie definitywnej części paradygmatu leczenia w odpowiednim czasie, bez przedłużających się opóźnień.