Præoperativ RT og TMZ hos patienter med nyligt diagnosticeret GBM-diagnosticeret glioblastom. Et fase I-studie. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

En af de dødelige egenskaber ved GBM er dens evne til diffust at infiltrere det omgivende normale hjernevæv. Usandsynligt mange maligniteter, i GBM lokal sygdomsprogression, snarere end metastatisk sygdom, er den førende dødsårsag. Omfanget af resektion spiller en nøglerolle i behandlingen af ​​disse patienter med fuldstændig kirurgisk resektion, der forbedrer resultatet. I en prospektiv, ikke-interventionel, multi-institutionel undersøgelse af over 140 patienter med GBM og minimal eller ingen resterende tumor på postoperativ MR, har Stummer et al. vist, at omfanget af resektion faktisk er forbundet med forbedret overlevelse. Men på trods af tegn på fuldstændig resektion på postoperative billeddiagnostiske undersøgelser, er kirurgi sjældent virkelig komplet. GBM'er er invasive tumorer, og på tidspunktet for operationen er en klar grænse ikke klart identificerbar, hverken på præ- eller intraoperativ billeddannelse. Selv når der anvendes sofistikerede billeddannelsesteknikker, er de ikke i stand til at detektere invasive hjernekræftceller til korrekt præoperativ kirurgisk planlægning for optimalt at afgrænse tumorgrænserne for en virkelig komplet resektion. Selv hvis de var, ville hjerneveltalenhed udelukke en fuldstændig resektion af de fleste GBM'er.

På trods af omfattende og fuldstændig kirurgisk tumorfjernelse kombineret med stråling og kemoterapi, selv i høje doser, svigter 90 % af patienterne stadig ved grænsen eller inden for få centimeter fra det kirurgiske hulrum. Gliomcellemigration uden for det oprindelige tumorsted kan være ansvarlig for dette gentagelsesmønster. Cellemigration er en kompleks, dynamisk proces og er veldokumenteret i GBM. Det involverer mindst 3 uafhængige, men koordinerede biologiske processer: 1) celleadhæsion til komponenter i den ekstracellulære matrix, 2) cellens egen motilitet og 3) invasion. Giese et al.) rapporterede, at cellemigration etableres af flere uafhængige mekanismer, hvilket letter spredningen af ​​tumorastrocytter, men med cellemotilitet som den mulige fællesnævner for denne biologiske adfærd.

Invasion af tumorgliomceller er en multifaktoriel proces. For at migrere har cellen brug for en ændring i morfologi og for at interagere med den ekstracellulære matrix. Det er muligt, at den kirurgiske fornærmelse på tidspunktet for tumorfjernelse kan lette et sådant miljø. Også Wild-Bode et al.(6) har i dyremodeller vist, at subletale doser af bestråling fremmer migration og invasivitet af gliomceller. Det er tænkeligt, at brugen af ​​konventionelt fraktioneret strålebehandling (2 Gy pr. dag), selv i doser over 60 Gy, kun fører til subletal skade, der potentielt fremmer cellemigration.

I et nyligt afsluttet fase 2-studie for patienter med nyligt diagnosticeret GBM har vores gruppe vist, at brugen af ​​samtidig temozolomid og hypofraktioneret strålebehandling til en dosis på 60 Gy givet i 20 fraktioner (daglig dosis på 3 Gy) efter 2 ugers behandling. temozolomid givet i den postoperative indstilling var forbundet med 2-års overlevelsesrater på 63 % og 29 % for henholdsvis MGMT-methylerede og umethylerede tumorer (Dr. G. Shenouda, personlige oplysninger. Manuskript indsendt til offentliggørelse). Disse lovende resultater kan muligvis skyldes en dobbelt effekt af brugen af ​​neoadjuverende temozolomid (før strålebehandling) og brugen af ​​et hypofraktioneret strålebehandlingsregime. Den forudgående brug af temozolomid kan have påvirket tumorkontrol ved at interferere med den opstrøms signalbegivenhed, der udløses af RT, der forhindrer cellemigration og også ved at fremme inhibering af gliomcelleinvasion.

GBM'er er en af ​​de hurtigst voksende tumorer. Primære GBM'er udvikler sig typisk og vokser til at blive større end 3 cm på mindre end 4 måneder. I henhold til den nuværende standardbehandlingsmetode bliver patienter opereret, og i stedet for at starte adjuverende behandling med det samme på et tidspunkt, hvor der er den mindste mængde resterende tumorbyrde, venter de 3-4 uger af praktiske årsager med at starte adjuverende behandling med RT og TMZ. Derudover tager den kombinerede behandling yderligere 6 uger at gennemføre. Det tager således 9-10 uger for patienter at gennemføre maksimal lokal behandling. Med andre ord har en af ​​de mest aggressive tumorer fået yderligere 9-10 uger til at formere sig, genbefolke og invadere. Det er tænkeligt, at denne forsinkelse i adjuverende behandling giver de resterende hjernekræftceller mulighed for at vokse igen og invadere før afslutning af RT og TMZ, hvilket bidrager til, at 85 % af alle fejl opstår ved eller inden for 2 cm fra den oprindelige resektionshulrumsmargin.

Brugen af ​​præoperativ RT, enten alene eller i kombination med kemoterapi, er blevet anvendt med succes i andre patologier. Hos patienter med bløddelssarkom, lokaliseret . endetarmskræft, lokalt fremskreden brystkræft og esophageal cancer brugen af ​​præoperativ RT er blevet forbundet med forbedret lokal kontrol (8-11). For nylig er brugen af ​​neoadjuverende radiokirurgi blevet undersøgt hos patienter med resektable metastatiske hjernelæsioner (12). I alt 47 patienter gennemgik strålekirurgi før den kirurgiske procedure (i alt 51 læsioner), og forfatterne rapporterer høje rater af lokal kontrol med begrænset toksicitet. Brugen af ​​præoperativ RT har flere teoretiske fordele hos patienter med GBM. Neoadjuvant RT leveres før den kirurgiske procedure, hvilket teoretisk minimerer risikoen for lokal cellemigration på tidspunktet for det kirurgiske indgreb. Det har også fordelen ved at behandle et mål, der har en intakt blodforsyning, og vigtigst af alt vil RT blive leveret til et bedre defineret mål. Det gør det også muligt at levere en endelig del af behandlingsparadigmet rettidigt uden langvarig forsinkelse.