Preoperativ RT og TMZ hos pasienter med nylig diagnostisert GBM-diagnostisert glioblastom. En fase I-studie. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

En av de dødelige egenskapene til GBM er dens evne til å diffust infiltrere det omkringliggende normale hjernevevet. Usannsynlig mange maligniteter, i GBM lokal sykdomsprogresjon, snarere enn metastatisk sykdom, er den viktigste dødsårsaken. Omfang av reseksjon spiller en nøkkelrolle i behandlingen av disse pasientene med fullstendig kirurgisk reseksjon som forbedrer resultatet. I en prospektiv, ikke-intervensjonell, multi-institusjonell studie av over 140 pasienter med GBM og minimal eller ingen gjenværende tumor på postoperativ MR, har Stummer et al. vist at omfanget av reseksjon faktisk er assosiert med forbedret overlevelse. Til tross for bevis på fullstendig reseksjon på postoperative bildediagnostiske studier, er kirurgi sjelden virkelig fullført. GBM er invasive svulster, og på tidspunktet for operasjonen er en klar grense ikke klart identifiserbar, verken på pre- eller intraoperativ avbildning. Selv når sofistikerte bildebehandlingsteknikker brukes, er de ikke i stand til å oppdage invasive hjernekreftceller for riktig preoperativ kirurgisk planlegging for optimalt å avgrense tumorgrensene for en virkelig fullstendig reseksjon. Selv om de var det, ville veltalenhet i hjernen utelukke en fullstendig reseksjon av de fleste GBM-er.

Til tross for omfattende og fullstendig kirurgisk fjerning av svulster kombinert med stråling og kjemoterapi, selv i høye doser, svikter fortsatt 90 % av pasientene ved grensen eller innen noen få centimeter fra kirurgisk hulrom. Gliomcellemigrasjon utenfor det opprinnelige tumorstedet kan være ansvarlig for dette tilbakefallsmønsteret. Cellemigrasjon er en kompleks, dynamisk prosess og er godt dokumentert i GBM. Det involverer minst 3 uavhengige, men koordinerte biologiske prosesser: 1) celleadhesjon til komponenter i den ekstracellulære matrisen, 2) cellens egen motilitet og 3) invasjon. Giese et al.) rapporterte at cellemigrasjon er etablert av flere uavhengige mekanismer, som letter spredningen av tumorastrocytter, men med cellemotilitet som den mulige fellesnevneren for denne biologiske oppførselen.

Invasjon av tumorgliomceller er en multifaktoriell prosess. For å migrere trenger cellen en endring i morfologi og å samhandle med den ekstracellulære matrisen. Det er mulig at den kirurgiske fornærmelsen på tidspunktet for svulstfjerning kan lette et slikt miljø. Wild-Bode et al.(6) har også vist, i dyremodeller, at subletale doser av bestråling fremmer migrasjon og invasivitet av gliomceller. Det kan tenkes at bruk av konvensjonell fraksjonert strålebehandling (2 Gy per dag), selv i doser over 60 Gy, fører til kun subletal skade som potensielt kan fremme cellemigrasjon.

I en nylig avsluttet fase 2-studie for pasienter med nylig diagnostisert GBM, har vår gruppe vist at bruk av samtidig temozolomid og hypofraksjonert strålebehandling til en dose på 60 Gy gitt i 20 fraksjoner (daglig dose på 3 Gy) etter 2 uker med temozolomid gitt i postoperativ setting var assosiert med 2-års overlevelsesrater på 63 % og 29 % for henholdsvis MGMT-metylerte og umetylerte svulster (Dr. G. Shenouda, personlig informasjon. Manuskript sendt inn for publisering). Disse lovende resultatene kan muligens skyldes en dobbel effekt av bruken av neoadjuvant temozolomid (før strålebehandling) og bruken av et hypofraksjonert strålebehandlingsregime. Forhåndsbruk av temozolomid kan ha påvirket tumorkontroll ved å forstyrre oppstrøms signalhendelse utløst av RT som forhindrer cellemigrasjon og også ved å fremme hemming av gliomcelleinvasjon.

GBM er en av de raskest voksende svulstene. Primære GBM-er utvikler seg vanligvis og vokser til å bli større enn 3 cm på mindre enn 4 måneder. Under dagens standardbehandlingsmetode gjennomgår pasienter kirurgi, og i stedet for å starte adjuvant behandling umiddelbart på et øyeblikk da det er minst mulig gjenværende tumorbelastning, venter de 3-4 uker, av praktiske årsaker, med å starte adjuvant behandling med RT og TMZ. I tillegg tar den kombinerte behandlingen ytterligere 6 uker å fullføre. Dermed tar det 9-10 uker for pasienter å fullføre maksimal lokal behandling. Med andre ord har en av de mest aggressive svulstene fått ytterligere 9-10 uker til å spre seg, repopulere og invadere. Det kan tenkes at denne forsinkelsen i adjuvant behandling gir de resterende hjernekreftcellene muligheten til å vokse igjen og invadere før fullføring av RT og TMZ og dermed bidrar til at 85 % av alle feil oppstår ved eller innenfor 2 cm fra den opprinnelige reseksjonshulens margin.

Bruk av preoperativ RT, enten alene eller i kombinasjon med kjemoterapi, har vært vellykket brukt i andre patologier. Hos pasienter med bløtvevssarkom, lokalisert . endetarmskreft, lokalt avansert brystkreft og esophageal cancer bruk av preoperativ RT har vært assosiert med forbedret lokal kontroll (8-11). Nylig har bruken av neoadjuvant radiokirurgi blitt utforsket hos pasienter som har resektable metastatiske hjernelesjoner (12). Totalt 47 pasienter gjennomgikk radiokirurgi før den kirurgiske prosedyren (totalt 51 lesjoner) og forfatterne rapporterer høye forekomster av lokal kontroll med begrenset toksisitet. Bruk av preoperativ RT har flere teoretiske fordeler hos pasienter med GBM. Neoadjuvant RT leveres før den kirurgiske prosedyren, og minimaliserer teoretisk risikoen for lokal cellemigrasjon på tidspunktet for det kirurgiske inngrepet. Det har også fordelen av å behandle et mål som har en intakt blodtilførsel, og viktigst av alt, RT vil bli levert til et bedre definert mål. Det gjør det også mulig å levere en definitiv del av behandlingsparadigmet til rett tid uten langvarig forsinkelse.