Präoperative RT und TMZ bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom mit GBM-Diagnose. Eine Phase-I-Studie. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

Eine der tödlichen Eigenschaften von GBM ist seine Fähigkeit, das umgebende normale Gehirngewebe diffus zu infiltrieren. Bei unwahrscheinlich vielen bösartigen Erkrankungen ist bei GBM das lokale Fortschreiten der Erkrankung und nicht die Metastasierung die häufigste Todesursache. Das Ausmaß der Resektion spielt bei der Behandlung dieser Patienten eine Schlüsselrolle, da eine vollständige chirurgische Resektion das Ergebnis verbessert. In einer prospektiven, nicht-interventionellen, multiinstitutionellen Studie mit über 140 Patienten mit GBM und minimalem oder keinem Resttumor im postoperativen MRT haben Stummer et al. gezeigt, dass das Ausmaß der Resektion tatsächlich mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden ist. Trotz der Hinweise auf eine vollständige Resektion in postoperativen Bildgebungsstudien ist die Operation jedoch selten wirklich abgeschlossen. GBMs sind invasive Tumoren und zum Zeitpunkt der Operation ist weder bei der präoperativen noch bei der intraoperativen Bildgebung eine klare Grenze erkennbar. Selbst wenn ausgefeilte Bildgebungstechniken eingesetzt werden, sind sie nicht in der Lage, invasive Hirntumorzellen zu erkennen, um eine ordnungsgemäße präoperative chirurgische Planung zu ermöglichen und die Tumorgrenzen für eine wirklich vollständige Resektion optimal abzugrenzen. Selbst wenn dies der Fall wäre, würde die Beredsamkeit des Gehirns eine vollständige Resektion der meisten GBMs ausschließen.

Trotz umfassender und vollständiger chirurgischer Tumorentfernung in Verbindung mit Bestrahlung und Chemotherapie scheitern auch bei hohen Dosen immer noch 90 % der Patienten an der Grenze oder innerhalb weniger Zentimeter von der Operationshöhle. Die Migration von Gliomzellen außerhalb der ursprünglichen Tumorstelle kann für dieses Wiederholungsmuster verantwortlich sein. Die Zellmigration ist ein komplexer, dynamischer Prozess und in GBM gut dokumentiert. Es umfasst mindestens drei unabhängige, aber koordinierte biologische Prozesse: 1) Zelladhäsion an Komponenten der extrazellulären Matrix, 2) zelleigene Motilität und 3) Invasion. Giese et al. berichteten, dass die Zellmigration durch mehrere unabhängige Mechanismen erfolgt, die die Ausbreitung von Tumorastrozyten erleichtern, wobei die Zellmotilität jedoch der mögliche gemeinsame Nenner für dieses biologische Verhalten ist.

Die Invasion von Tumorgliomzellen ist ein multifaktorieller Prozess. Zur Migration benötigt die Zelle eine Veränderung ihrer Morphologie und die Interaktion mit der extrazellulären Matrix. Es ist möglich, dass der chirurgische Eingriff zum Zeitpunkt der Tumorentfernung ein solches Umfeld begünstigt. Außerdem haben Wild-Bode et al.(6) in Tiermodellen gezeigt, dass subletale Strahlungsdosen die Migration und Invasivität von Gliomzellen fördern. Es ist denkbar, dass der Einsatz einer konventionell fraktionierten Strahlentherapie (2 Gy pro Tag) selbst bei Dosen über 60 Gy nur zu subletalen Schäden führt, die möglicherweise die Zellmigration fördern.

In einer kürzlich abgeschlossenen Phase-2-Studie für Patienten mit neu diagnostiziertem GBM hat unsere Gruppe gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Temozolomid und einer hypofraktionierten Strahlentherapie mit einer Dosis von 60 Gy in 20 Fraktionen (Tagesdosis von 3 Gy) vor zwei Wochen erfolgt Temozolomid, das im postoperativen Setting verabreicht wurde, war mit einer 2-Jahres-Überlebensrate von 63 % bzw. 29 % für methylierte und nicht methylierte MGMT-Tumoren verbunden (Dr. G. Shenouda, persönliche Informationen. Manuskript zur Veröffentlichung eingereicht). Diese vielversprechenden Ergebnisse könnten möglicherweise auf einen Doppeleffekt der Anwendung von neoadjuvantem Temozolomid (vor der Strahlentherapie) und der Anwendung einer hypofraktionierten Strahlentherapie zurückzuführen sein. Die Vorabanwendung von Temozolomid könnte die Tumorkontrolle beeinträchtigt haben, indem sie das durch die RT ausgelöste Upstream-Signalereignis störte und die Zellmigration verhinderte und auch die Hemmung der Gliomzellinvasion förderte.

GBMs gehören zu den am schnellsten wachsenden Tumoren. Primäre GBMs entwickeln sich typischerweise und werden in weniger als 4 Monaten größer als 3 cm. Im Rahmen des derzeitigen Standardbehandlungsansatzes werden Patienten operiert und beginnen aus praktischen Gründen nicht sofort mit der adjuvanten Therapie zu dem Zeitpunkt, an dem die restliche Tumorlast am geringsten ist, sondern beginnen mit der adjuvanten Behandlung mit RT und TMZ. Darüber hinaus dauert die Kombinationsbehandlung weitere 6 Wochen. Somit dauert es 9–10 Wochen, bis die Patienten die maximale lokale Behandlung abgeschlossen haben. Mit anderen Worten: Einem der aggressivsten Tumoren wurden weitere 9 bis 10 Wochen Zeit gegeben, um sich zu vermehren, neu zu besiedeln und einzudringen. Es ist denkbar, dass diese Verzögerung der adjuvanten Behandlung den restlichen Hirntumorzellen die Möglichkeit gibt, vor Abschluss der RT und TMZ nachzuwachsen und einzudringen, was dazu beiträgt, dass 85 % aller Ausfälle am oder innerhalb von 2 cm des ursprünglichen Resektionshöhlenrandes auftreten.

Der Einsatz präoperativer RT, entweder allein oder in Kombination mit Chemotherapie, wurde erfolgreich bei anderen Pathologien eingesetzt. Bei Patienten mit lokalisiertem Weichteilsarkom. Bei Rektumkarzinomen, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs und Speiseröhrenkrebs wurde der Einsatz einer präoperativen RT mit einer verbesserten lokalen Kontrolle in Verbindung gebracht (8-11). Kürzlich wurde der Einsatz neoadjuvanter Radiochirurgie bei Patienten mit resektablen metastasierten Hirnläsionen untersucht (12). Insgesamt 47 Patienten wurden vor dem chirurgischen Eingriff einer Radiochirurgie unterzogen (insgesamt 51 Läsionen), und die Autoren berichten von hohen lokalen Kontrollraten bei begrenzter Toxizität. Der Einsatz der präoperativen RT hat bei Patienten mit GBM mehrere theoretische Vorteile. Die neoadjuvante RT wird vor dem chirurgischen Eingriff verabreicht, wodurch theoretisch das Risiko einer lokalen Zellmigration zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs minimiert wird. Es hat auch den Vorteil, dass ein Ziel behandelt wird, das über eine intakte Blutversorgung verfügt, und, was am wichtigsten ist, die RT an ein besser definiertes Ziel abgegeben wird. Darüber hinaus ermöglicht es die rechtzeitige Bereitstellung eines entscheidenden Teils des Behandlungsparadigmas ohne längere Verzögerungen.