Preoperativ RT och TMZ hos patienter med nyligen diagnostiserat GBM-diagnostiserat glioblastom. En Fas I-studie. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

En av de dödliga egenskaperna hos GBM är dess förmåga att diffust infiltrera den omgivande normala hjärnvävnaden. Osannolikt många maligniteter, i GBM lokal sjukdomsprogression, snarare än metastaserande sjukdom, är den vanligaste dödsorsaken. Omfattningen av resektionen spelar en nyckelroll i behandlingen av dessa patienter med fullständig kirurgisk resektion som förbättrar resultatet. I en prospektiv, icke-interventionell, multi-institutionell studie av över 140 patienter med GBM och minimal eller ingen kvarvarande tumör på postoperativ MRT, har Stummer et al. visat att omfattningen av resektion verkligen är associerad med förbättrad överlevnad. Men trots bevis på fullständig resektion i postoperativa avbildningsstudier är operationen sällan fullständigt fullständig. GBM är invasiva tumörer och vid tidpunkten för operationen är en tydlig gräns inte tydligt identifierbar, vare sig på pre- eller intraoperativ bildbehandling. Även när sofistikerade avbildningstekniker används, kan de inte upptäcka invasiva hjärncancerceller för korrekt preoperativ kirurgisk planering för att optimalt avgränsa tumörgränserna för en verkligt fullständig resektion. Även om de var det, skulle hjärnans vältalighet utesluta en fullständig resektion av de flesta GBM.

Trots omfattande och fullständig kirurgisk borttagning av tumörer i kombination med strålning och kemoterapi, även i höga doser, misslyckas fortfarande 90 % av patienterna vid gränsen eller inom några centimeter från operationshålan. Gliomcellmigrering utanför det ursprungliga tumörstället kan vara ansvarigt för detta återfallsmönster. Cellmigrering är en komplex, dynamisk process och är väldokumenterad i GBM. Det involverar åtminstone 3 oberoende men koordinerade biologiska processer: 1) celladhesion till komponenter i den extracellulära matrisen, 2) cellens egen motilitet och 3) invasion. Giese et al.) rapporterade att cellmigration etableras av flera oberoende mekanismer, vilket underlättar spridningen av tumörastrocyter, men med cellmotilitet som den möjliga gemensamma nämnaren för detta biologiska beteende.

Invasion av tumörgliomceller är en multifaktoriell process. För att migrera behöver cellen en förändring i morfologi och interagera med den extracellulära matrisen. Det är möjligt att den kirurgiska förolämpningen vid tidpunkten för tumörborttagning kan underlätta en sådan miljö. Wild-Bode et al.(6) har också visat, i djurmodeller, att subletala doser av bestrålning främjar migration och invasivitet hos gliomceller. Det är tänkbart att användningen av konventionell fraktionerad strålbehandling (2 Gy per dag), även i doser över 60 Gy, leder till endast sub-letala skador som potentiellt främjar cellmigration.

I en nyligen avslutad fas 2-studie för patienter med nydiagnostiserad GBM har vår grupp visat att användningen av samtidig temozolomid och hypofraktionerad strålbehandling till en dos på 60 Gy ges i 20 fraktioner (daglig dos på 3 Gy) föregås av 2 veckor av temozolomid givet i den postoperativa miljön var associerad med 2-års överlevnad på 63 % och 29 % för MGMT-metylerade respektive ometylerade tumörer (Dr. G. Shenouda, personlig information. Manuskript inlämnat för publicering). Dessa lovande resultat kan möjligen bero på en dubbel effekt av användningen av neoadjuvant temozolomid (före strålbehandling) och användningen av en hypofraktionerad strålbehandlingsregim. Förhandsanvändningen av temozolomid kan ha påverkat tumörkontrollen genom att störa den uppströms signalhändelse som utlöses av RT som förhindrar cellmigration och även genom att främja hämning av gliomcellinvasion.

GBM är en av de snabbast växande tumörerna. Primära GBM utvecklas vanligtvis och växer till att bli större än 3 cm på mindre än 4 månader. Enligt den nuvarande standardbehandlingsmetoden genomgår patienterna operation och istället för att påbörja adjuvant behandling omedelbart vid ett ögonblick då det finns minst kvarvarande tumörbörda, väntar de 3-4 veckor, av praktiska skäl, för att påbörja adjuvant behandling med RT och TMZ. Dessutom tar den kombinerade behandlingen ytterligare 6 veckor att genomföra. Det tar alltså 9-10 veckor för patienter att fullfölja maximal lokal behandling. Med andra ord har en av de mest aggressiva tumörerna fått ytterligare 9-10 veckor på sig att föröka sig, återbefolka och invadera. Det är tänkbart att denna fördröjning av adjuvant behandling ger de kvarvarande hjärncancercellerna möjlighet att återväxa och invadera innan RT och TMZ slutförs och därmed bidrar till att 85 % av alla misslyckanden inträffar vid eller inom 2 cm från den ursprungliga resektionshålans marginal.

Användningen av preoperativ RT, antingen ensamt eller i kombination med kemoterapi, har framgångsrikt använts vid andra patologier. Hos patienter med mjukdelssarkom, lokaliserad . rektalcancer, lokalt avancerad bröstcancer och matstrupscancer har användningen av preoperativ RT associerats med förbättrad lokal kontroll (8-11). Nyligen har användningen av neoadjuvant strålkirurgi undersökts hos patienter som har resekterbara metastaserande hjärnskador (12). Totalt 47 patienter genomgick strålkirurgi före det kirurgiska ingreppet (totalt 51 lesioner) och författarna rapporterar höga frekvenser av lokal kontroll med begränsad toxicitet. Användningen av preoperativ RT har flera teoretiska fördelar hos patienter med GBM. Neoadjuvant RT tillförs före det kirurgiska ingreppet och minimerar teoretiskt risken för lokal cellmigration vid tidpunkten för det kirurgiska ingreppet. Det har också fördelen att behandla ett mål som har en intakt blodtillförsel och, viktigast av allt, kommer RT att levereras till ett bättre definierat mål. Det tillåter också att en definitiv del av behandlingsparadigmet levereras i tid utan fördröjning.