Preoperatív RT és TMZ újonnan diagnosztizált GBM-ben diagnosztizált glioblasztómában szenvedő betegeknél. Fázisú tanulmány. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

A GBM egyik halálos tulajdonsága, hogy képes diffúz módon behatolni a környező normál agyszövetbe. Nem valószínű, hogy sok rosszindulatú daganat a GBM-ben a helyi betegség progressziója, nem pedig az áttétes betegség a vezető halálok. Ezeknek a betegeknek a kezelésében kulcsszerepet játszik a reszekció mértéke, a teljes műtéti reszekciót javítva. Egy prospektív, nem intervenciós, több intézményre kiterjedő vizsgálatban több mint 140 GBM-ben szenvedő, és a posztoperatív MRI-n minimális vagy semmilyen reziduális tumorral nem rendelkező beteget vizsgálva Stummer és munkatársai kimutatták, hogy a reszekció mértéke valóban összefüggésben van a túlélés javulásával. A posztoperatív képalkotó vizsgálatok teljes reszekciós bizonyítékai ellenére azonban a műtét ritkán teljesen teljes. A GBM-ek invazív daganatok, és a műtét idején sem a műtét előtti, sem az intraoperatív képalkotáson nem azonosítható egyértelműen a határ. Még akkor sem, ha kifinomult képalkotó technikákat alkalmaznak, nem képesek kimutatni az invazív agyrák sejteket a megfelelő műtét előtti tervezéshez, hogy optimálisan körülhatárolják a tumor határait a valóban teljes reszekcióhoz. Még ha így is lenne, az agy ékesszólása kizárná a legtöbb GBM teljes eltávolítását.

A sugár- és kemoterápiával párosuló kiterjedt és teljes műtéti daganateltávolítás ellenére a betegek 90%-a még nagy dózisban is kudarcot vall a műtéti üreg határán vagy néhány centiméteren belül. A gliomasejtek az eredeti daganat helyén kívüli migrációja felelős lehet ezért a kiújulási mintáért. A sejtmigráció összetett, dinamikus folyamat, és a GBM-ben jól dokumentált. Ez legalább 3 független, de összehangolt biológiai folyamatot foglal magában: 1) a sejt adhézióját az extracelluláris mátrix összetevőihez, 2) a sejt saját mozgékonyságát és 3) az inváziót. Giese és mtsai.) beszámoltak arról, hogy a sejtmigrációt több független mechanizmus hozza létre, amelyek elősegítik a daganatos asztrociták terjedését, de a sejtmotilitás lehet a lehetséges közös nevezője ennek a biológiai viselkedésnek.

A tumor gliomasejtek inváziója többtényezős folyamat. A vándorláshoz a sejtnek meg kell változtatni a morfológiáját, és kölcsönhatásba kell lépnie az extracelluláris mátrixszal. Lehetséges, hogy a daganat eltávolításakor végzett műtéti inzultus elősegítheti az ilyen környezet kialakulását. Wild-Bode és munkatársai (6) állatmodellekben kimutatták, hogy a besugárzás szubletális dózisai elősegítik a gliómasejtek migrációját és invazivitását. Elképzelhető, hogy a hagyományos frakcionált sugárterápia (napi 2 Gy) alkalmazása 60 Gy feletti dózisban is csak szubletális károsodáshoz vezet, amely potenciálisan elősegíti a sejtmigrációt.

Egy nemrégiben befejezett, 2. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált GBM-ben szenvedő betegek körében csoportunk kimutatta, hogy a temozolomid és a hipofrakcionált sugárterápia egyidejű alkalmazása 60 Gy dózisban, 20 frakcióban (3 Gy napi dózis) 2 héttel megelőzve. A posztoperatív körülmények között adott temozolomid 63%-os, illetve 29%-os 2 éves túlélési arányt mutatott az MGMT-vel metilált és nem metilált daganatok esetében (Dr. G. Shenouda, személyes adatok. Közzétételre benyújtott kézirat). Ezek az ígéretes eredmények valószínűleg a neoadjuváns temozolomid (sugárterápia előtt) és a hipofrakcionált sugárterápiás kezelés kettős hatásának tudhatók be. A temozolomid előzetes alkalmazása befolyásolhatta a tumorkontrollt azáltal, hogy megzavarta az RT által kiváltott upstream jelátviteli eseményt, megakadályozva a sejtmigrációt, valamint elősegítve a gliómasejtek inváziójának gátlását.

A GBM az egyik leggyorsabban növekvő daganat. Az elsődleges GBM-ek általában kevesebb, mint 4 hónap alatt fejlődnek ki és nőnek 3 cm-nél nagyobbra. A jelenlegi standard kezelési megközelítés szerint a betegek műtéten esnek át, és ahelyett, hogy azonnal elkezdenék az adjuváns kezelést abban a pillanatban, amikor a legkisebb a reziduális daganatterhelés, gyakorlati okokból 3-4 hetet várnak az adjuváns kezelés megkezdésével RT és TMZ. Ezenkívül a kombinált kezelés további 6 hetet vesz igénybe. Így a betegeknek 9-10 hét kell a maximális helyi kezelés befejezéséhez. Más szóval, az egyik legagresszívabb daganatnak további 9-10 hetet adtak, hogy elszaporodjon, újra benépesüljön és behatoljon. Elképzelhető, hogy az adjuváns kezelés ezen késleltetése lehetőséget ad a megmaradt agyráksejteknek, hogy újranövekedjenek és behatoljanak az RT és a TMZ befejezése előtt, így hozzájárulva az összes kudarc 85%-ához, amelyek az eredeti reszekciós üreg szélén vagy 2 cm-en belül fordulnak elő.

A műtét előtti RT alkalmazását, akár önmagában, akár kemoterápiával kombinálva, sikeresen alkalmazták más patológiákban. Lágyszöveti szarkómában szenvedő betegeknél, lokalizált . rektális rák, lokálisan előrehaladott emlőrák és nyelőcsőrák a műtét előtti RT alkalmazása a jobb helyi kontrollhoz kapcsolódik (8-11). A közelmúltban feltárták a neoadjuváns sugársebészet alkalmazását reszekálható áttétes agyi elváltozásokban szenvedő betegeknél (12). Összesen 47 betegen esett át sugársebészet a sebészeti beavatkozás előtt (összesen 51 lézió), és a szerzők magas arányú, korlátozott toxicitású helyi kontrollról számolnak be. A preoperatív RT alkalmazása számos elméleti előnnyel jár GBM-ben szenvedő betegeknél. A neoadjuváns RT-t a műtét előtt adják be, ami elméletileg minimalizálja a helyi sejtmigráció kockázatát a műtéti beavatkozás időpontjában. Az is előnye, hogy olyan célpontot kezel, amelynek sértetlen a vérellátása, és ami a legfontosabb, az RT egy jobban meghatározott célpontra kerül. Lehetővé teszi azt is, hogy a kezelési paradigma egy meghatározott része időben, hosszan tartó késedelem nélkül valósuljon meg.