Pre-operatieve RT en TMZ bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd GBM gediagnosticeerd glioblastoom. Een fase I-studie. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

Een van de dodelijke eigenschappen van GBM is het vermogen om diffuus in het omringende normale hersenweefsel te infiltreren. Het is onwaarschijnlijk dat veel maligniteiten bij GBM lokale ziekteprogressie, in plaats van gemetastaseerde ziekte, de belangrijkste doodsoorzaak is. De omvang van de resectie speelt een sleutelrol bij de behandeling van deze patiënten, waarbij een complete chirurgische resectie de uitkomst verbetert. In een prospectieve, niet-interventionele, multi-institutionele studie van meer dan 140 patiënten met GBM en minimale of geen resttumor op postoperatieve MRI, hebben Stummer et al. aangetoond dat de mate van resectie inderdaad geassocieerd is met verbeterde overleving. Ondanks bewijs van volledige resectie in postoperatieve beeldvormende onderzoeken, is een operatie echter zelden echt voltooid. GBM's zijn invasieve tumoren en op het moment van de operatie is een duidelijke grens niet duidelijk identificeerbaar, noch op pre-, noch op intraoperatieve beeldvorming. Zelfs wanneer geavanceerde beeldvormende technieken worden gebruikt, zijn ze niet in staat om invasieve hersenkankercellen te detecteren voor een goede preoperatieve chirurgische planning om de tumorgrenzen optimaal af te bakenen voor een echt volledige resectie. Zelfs als ze dat wel waren, zou de welsprekendheid van de hersenen een volledige resectie van de meeste GBM's in de weg staan.

Ondanks uitgebreide en volledige chirurgische tumorverwijdering in combinatie met bestraling en chemotherapie, zelfs bij hoge doses, faalt 90% van de patiënten nog steeds aan de grens of binnen enkele centimeters van de chirurgische holte. Glioomcelmigratie buiten de oorspronkelijke tumorplaats kan verantwoordelijk zijn voor dit herhalingspatroon. Celmigratie is een complex, dynamisch proces en is goed gedocumenteerd in GBM. Het omvat ten minste 3 onafhankelijke maar gecoördineerde biologische processen: 1) celadhesie aan componenten van de extracellulaire matrix, 2) celeigen motiliteit en 3) invasie. Giese et al.) rapporteerden dat celmigratie tot stand wordt gebracht door verschillende onafhankelijke mechanismen, die de verspreiding van tumor-astrocyten vergemakkelijken, maar waarbij celmotiliteit de mogelijke gemeenschappelijke deler is voor dit biologische gedrag.

Invasie van tumorglioomcellen is een multifactorieel proces. Om te migreren heeft de cel een verandering in morfologie nodig en interactie met de extracellulaire matrix. Het is mogelijk dat de chirurgische beschadiging op het moment van verwijdering van de tumor een dergelijke omgeving mogelijk maakt. Ook hebben Wild-Bode et al.(6) in diermodellen aangetoond dat subletale bestralingsdoses de migratie en invasiviteit van glioomcellen bevorderen. Het is denkbaar dat het gebruik van conventioneel gefractioneerde bestralingstherapie (2 Gy per dag), zelfs in doses boven 60 Gy, alleen leidt tot subletale schade die mogelijk celmigratie bevordert.

In een onlangs voltooide fase 2-studie voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM, heeft onze groep aangetoond dat het gelijktijdig gebruik van temozolomide en gehypofractioneerde radiotherapie tot een dosis van 60 Gy gegeven in 20 fracties (dagelijkse dosis van 3 Gy) voorafgegaan door 2 weken van temozolomide gegeven in de postoperatieve setting was geassocieerd met 2-jaarsoverlevingspercentages van respectievelijk 63% en 29% voor MGMT-gemethyleerde en niet-gemethyleerde tumoren (Dr. G. Shenouda, persoonlijke informatie. Manuscript ingediend voor publicatie). Deze veelbelovende resultaten zijn mogelijk het gevolg van een dubbel effect van het gebruik van neoadjuvante temozolomide (voorafgaand aan radiotherapie) en het gebruik van een gehypofractioneerde radiotherapie. Het vooraf gebruik van temozolomide kan de tumorcontrole hebben beïnvloed door te interfereren met de stroomopwaartse signaalgebeurtenis die wordt veroorzaakt door de RT die celmigratie voorkomt en ook door remming van glioomcelinvasie te bevorderen.

GBM's zijn een van de snelst groeiende tumoren. Primaire GBM's ontwikkelen zich doorgaans en worden groter dan 3 cm in minder dan 4 maanden. Bij de huidige standaardbehandeling worden patiënten geopereerd en in plaats van direct met adjuvante therapie te beginnen op het moment dat er de minste resttumorbelasting is, wachten ze om praktische redenen 3-4 weken met adjuvante behandeling met RT en TMZ. Bovendien duurt de gecombineerde behandeling nog eens 6 weken. Het duurt dus 9-10 weken voordat patiënten de maximale lokale behandeling hebben voltooid. Met andere woorden, een van de meest agressieve tumoren heeft nog eens 9-10 weken gekregen om zich te vermenigvuldigen, opnieuw te bevolken en binnen te dringen. Het is denkbaar dat deze vertraging in de adjuvante behandeling de resterende hersenkankercellen de kans geeft om opnieuw te groeien en binnen te dringen voordat de RT en TMZ zijn voltooid, wat bijdraagt ​​aan 85% van alle mislukkingen die optreden op of binnen 2 cm van de oorspronkelijke rand van de resectieholte.

Het gebruik van preoperatieve RT, alleen of in combinatie met chemotherapie, is met succes gebruikt bij andere pathologieën. Bij patiënten met weke delen sarcoom, gelokaliseerd . endeldarmkanker, lokaal gevorderde borstkanker en slokdarmkanker is het gebruik van preoperatieve RT in verband gebracht met verbeterde lokale controle (8-11). Onlangs is het gebruik van neoadjuvante radiochirurgie onderzocht bij patiënten met reseceerbare metastatische hersenlaesies (12). In totaal ondergingen 47 patiënten radiochirurgie voorafgaand aan de chirurgische ingreep (in totaal 51 laesies) en de auteurs melden een hoge mate van lokale controle met beperkte toxiciteit. Het gebruik van pre-operatieve RT heeft verschillende theoretische voordelen bij patiënten met GBM. Neoadjuvante RT wordt voorafgaand aan de chirurgische ingreep toegediend, waardoor in theorie het risico van lokale celmigratie op het moment van de chirurgische ingreep wordt geminimaliseerd. Het heeft ook het voordeel dat het een doelwit behandelt dat een intacte bloedtoevoer heeft en, belangrijker nog, RT zal worden toegediend aan een beter gedefinieerd doelwit. Het zorgt er ook voor dat een definitief deel van het behandelingsparadigma tijdig en zonder langdurige vertraging kan worden afgeleverd.