RT preoperatoria y TMZ en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado de GBM. Un estudio de fase I. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

Una de las propiedades mortales de GBM es su capacidad para infiltrarse de forma difusa en el tejido cerebral normal circundante. A diferencia de muchas neoplasias malignas, en GBM la progresión de la enfermedad local, en lugar de la enfermedad metastásica, es la principal causa de muerte. La extensión de la resección juega un papel clave en el tratamiento de estos pacientes con una resección quirúrgica completa que mejora el resultado. En un estudio prospectivo, no intervencionista y multiinstitucional de más de 140 pacientes con GBM y tumor residual mínimo o nulo en la resonancia magnética posoperatoria, Stummer et al. demostraron que la extensión de la resección se asocia de hecho con una mejor supervivencia. Sin embargo, a pesar de la evidencia de una resección completa en los estudios de imagen posoperatorios, la cirugía rara vez es realmente completa. Los GBM son tumores invasivos y, en el momento de la cirugía, no se puede identificar claramente un límite claro, ya sea en las imágenes preoperatorias o intraoperatorias. Incluso cuando se utilizan técnicas de imagen sofisticadas, no pueden detectar células de cáncer cerebral invasivas para una planificación quirúrgica preoperatoria adecuada para delinear de manera óptima los límites del tumor para una resección verdaderamente completa. Incluso si lo fueran, la elocuencia del cerebro impediría una resección completa de la mayoría de los GBM.

A pesar de la extirpación quirúrgica extensa y completa del tumor, junto con la radiación y la quimioterapia, incluso en dosis altas, el 90 % de los pacientes todavía fallan en el borde o a unos pocos centímetros de la cavidad quirúrgica. La migración de células de glioma fuera del sitio del tumor original puede ser responsable de este patrón de recurrencia. La migración celular es un proceso complejo y dinámico y está bien documentado en GBM. Implica, al menos, 3 procesos biológicos independientes pero coordinados: 1) adhesión celular a componentes de la matriz extracelular, 2) motilidad propia de la célula y 3) invasión. Giese et al.) informaron que la migración celular se establece por varios mecanismos independientes, lo que facilita la diseminación de los astrocitos tumorales, pero siendo la motilidad celular el posible denominador común de este comportamiento biológico.

La invasión de células de glioma tumoral es un proceso multifactorial. Para migrar, la célula necesita un cambio de morfología e interactuar con la matriz extracelular. Es posible que el insulto quirúrgico en el momento de la extirpación del tumor pueda facilitar dicho entorno. Además, Wild-Bode et al.(6) han demostrado, en modelos animales, que dosis subletales de irradiación promueven la migración y la invasividad de las células de glioma. Es concebible que el uso de radioterapia fraccionada convencionalmente (2 Gy por día), incluso en dosis superiores a 60 Gy, provoque solo daño subletal que potencialmente promueva la migración celular.

En un estudio de Fase 2 recientemente completado para pacientes con GBM recién diagnosticado, nuestro grupo ha demostrado que el uso simultáneo de temozolomida y radioterapia hipofraccionada a una dosis de 60 Gy administrada en 20 fracciones (dosis diaria de 3 Gy) precedida por 2 semanas de La temozolomida administrada en el entorno posoperatorio se asoció con tasas de supervivencia a los 2 años del 63 % y el 29 % para tumores MGMT metilados y no metilados, respectivamente (Dr. G. Shenouda, información personal. Manuscrito presentado para su publicación). Estos resultados prometedores pueden deberse posiblemente a un efecto dual del uso de temozolomida neoadyuvante (antes de la radioterapia) y el uso de un régimen de radioterapia hipofraccionada. El uso inicial de temozolomida puede haber afectado el control del tumor al interferir con el evento de señalización aguas arriba desencadenado por la RT que previene la migración celular y también al promover la inhibición de la invasión de células de glioma.

Los GBM son uno de los tumores de más rápido crecimiento. Los GBM primarios típicamente se desarrollan y crecen más de 3 cm en menos de 4 meses. Bajo el enfoque de tratamiento estándar actual, los pacientes se someten a cirugía y, en lugar de comenzar la terapia adyuvante inmediatamente en el momento en que hay la menor cantidad de carga tumoral residual, esperan 3-4 semanas, por razones prácticas, para comenzar el tratamiento adyuvante con RT y TMZ. Además, el tratamiento combinado tarda 6 semanas adicionales en completarse. Por lo tanto, los pacientes tardan de 9 a 10 semanas en completar el tratamiento local máximo. En otras palabras, a uno de los tumores más agresivos se le han dado otras 9-10 semanas para proliferar, repoblar e invadir. Es concebible que este retraso en el tratamiento adyuvante le dé a las células cancerosas cerebrales residuales la oportunidad de volver a crecer e invadir antes de completar la RT y la TMZ, contribuyendo así al 85 % de todos los fracasos que ocurren en o dentro de los 2 cm del margen de la cavidad de resección original.

El uso de RT preoperatoria, ya sea sola o combinada con quimioterapia, se ha utilizado con éxito en otras patologías. En pacientes con sarcoma de tejidos blandos, localizado. cáncer de recto, cáncer de mama localmente avanzado y cáncer de esófago, el uso de RT preoperatoria se ha asociado con un mejor control local (8-11). Recientemente, se ha explorado el uso de la radiocirugía neoadyuvante en pacientes con lesiones cerebrales metastásicas resecables (12). Un total de 47 pacientes se sometieron a radiocirugía antes del procedimiento quirúrgico (total de 51 lesiones) y los autores reportan altas tasas de control local con toxicidad limitada. El uso de RT preoperatoria tiene varias ventajas teóricas en pacientes con GBM. La RT neoadyuvante se administra antes del procedimiento quirúrgico minimizando, en teoría, el riesgo de migración celular local en el momento de la intervención quirúrgica. También tiene la ventaja de tratar un objetivo que tiene un suministro de sangre intacto y, lo que es más importante, la RT se administrará a un objetivo mejor definido. También permite que una parte definitiva del paradigma de tratamiento se entregue de manera oportuna sin demoras prolongadas.