RT et TMZ préopératoires chez les patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué. Une étude de phase I. (PARADIGME) (PARADIGMA)

L'une des propriétés mortelles du GBM est sa capacité à infiltrer de manière diffuse le tissu cérébral normal environnant. De nombreuses tumeurs malignes peu probables, dans le GBM, la progression de la maladie locale, plutôt que la maladie métastatique, est la principale cause de décès. L'étendue de la résection joue un rôle clé dans le traitement de ces patients avec une résection chirurgicale complète améliorant les résultats. Dans une étude prospective, non interventionnelle et multi-institutionnelle de plus de 140 patients atteints de GBM et d'une tumeur résiduelle minime ou inexistante à l'IRM postopératoire, Stummer et al. ont montré que l'étendue de la résection est en effet associée à une amélioration de la survie. Cependant, malgré les preuves de résection complète sur les études d'imagerie postopératoires, la chirurgie est rarement vraiment complète. Les GBM sont des tumeurs invasives et, au moment de la chirurgie, une limite claire n'est pas clairement identifiable, que ce soit sur l'imagerie pré- ou per-opératoire. Même lorsque des techniques d'imagerie sophistiquées sont utilisées, elles sont incapables de détecter les cellules cancéreuses cérébrales invasives pour une planification chirurgicale préopératoire appropriée afin de délimiter de manière optimale les limites de la tumeur pour une résection vraiment complète. Même s'ils l'étaient, l'éloquence cérébrale empêcherait une résection complète de la plupart des GBM.

Malgré l'exérèse chirurgicale extensive et complète de la tumeur couplée à la radiothérapie et à la chimiothérapie, même à fortes doses, 90 % des patients échouent encore à la frontière ou à quelques centimètres de la cavité chirurgicale. La migration des cellules de gliome en dehors du site tumoral d'origine peut être responsable de ce schéma de récurrence. La migration cellulaire est un processus complexe et dynamique et est bien documenté dans GBM. Elle implique au moins 3 processus biologiques indépendants mais coordonnés : 1) l'adhésion cellulaire aux composants de la matrice extracellulaire, 2) la propre motilité de la cellule et 3) l'invasion. Giese et al.) ont rapporté que la migration cellulaire est établie par plusieurs mécanismes indépendants, facilitant la propagation des astrocytes tumoraux, mais la motilité cellulaire étant le dénominateur commun possible de ce comportement biologique.

L'invasion des cellules de gliome tumoral est un processus multifactoriel. Pour migrer, la cellule a besoin d'un changement de morphologie et d'interagir avec la matrice extracellulaire. Il est possible que l'insulte chirurgicale au moment de l'ablation de la tumeur puisse faciliter un tel environnement. Aussi, Wild-Bode et al.(6) ont montré, dans des modèles animaux, que des doses sublétales d'irradiation favorisent la migration et le caractère invasif des cellules de gliome. Il est concevable que l'utilisation d'une radiothérapie classiquement fractionnée (2 Gy par jour), même à des doses supérieures à 60 Gy, n'entraîne que des lésions sublétales favorisant potentiellement la migration cellulaire.

Dans une étude de phase 2 récemment achevée chez des patients atteints d'un GBM nouvellement diagnostiqué, notre groupe a montré que l'utilisation simultanée de témozolomide et de radiothérapie hypofractionnée à une dose de 60 Gy administrée en 20 fractions (dose quotidienne de 3 Gy) précédée de 2 semaines de le témozolomide administré dans le cadre postopératoire a été associé à des taux de survie à 2 ans de 63 % et 29 % pour les tumeurs MGMT méthylées et non méthylées, respectivement (Dr. G. Shenouda, renseignements personnels. Manuscrit soumis pour publication). Ces résultats prometteurs pourraient être dus au double effet de l'utilisation du témozolomide néoadjuvant (avant la radiothérapie) et de l'utilisation d'un schéma de radiothérapie hypofractionnée. L'utilisation initiale du témozolomide peut avoir affecté le contrôle tumoral en interférant avec l'événement de signalisation en amont déclenché par la RT empêchant la migration cellulaire et également en favorisant l'inhibition de l'invasion des cellules de gliome.

Les GBM sont l'une des tumeurs à croissance la plus rapide. Les GBM primaires se développent généralement et atteignent une taille supérieure à 3 cm en moins de 4 mois. Dans le cadre de l'approche thérapeutique standard actuelle, les patients subissent une intervention chirurgicale et, plutôt que de commencer un traitement adjuvant immédiatement au moment où il y a le moins de charge tumorale résiduelle, ils attendent 3 à 4 semaines, pour des raisons pratiques, pour commencer un traitement adjuvant par RT et TMZ. De plus, le traitement combiné prend 6 semaines supplémentaires à compléter. Ainsi, il faut 9 à 10 semaines aux patients pour terminer le traitement local maximal. En d'autres termes, l'une des tumeurs les plus agressives a eu encore 9 à 10 semaines pour proliférer, se repeupler et envahir. Il est concevable que ce retard dans le traitement adjuvant donne aux cellules cancéreuses cérébrales résiduelles la possibilité de repousser et d'envahir avant la fin de la RT et du TMZ, contribuant ainsi à 85 % de tous les échecs survenant à ou à moins de 2 cm de la marge de la cavité de résection d'origine.

L'utilisation de la RT préopératoire, seule ou en association avec la chimiothérapie, a été utilisée avec succès dans d'autres pathologies. Chez les patients atteints de sarcome des tissus mous, localisé . cancer du rectum, cancer du sein localement avancé et cancer de l'œsophage, l'utilisation de la radiothérapie préopératoire a été associée à un meilleur contrôle local (8-11). Récemment, l'utilisation de la radiochirurgie néoadjuvante a été explorée chez des patients porteurs de lésions cérébrales métastatiques résécables (12). Un total de 47 patients ont subi une radiochirurgie avant l'intervention chirurgicale (total de 51 lésions) et les auteurs rapportent des taux élevés de contrôle local avec une toxicité limitée. L'utilisation de la RT préopératoire présente plusieurs avantages théoriques chez les patients atteints de GBM. La RT néoadjuvante est délivrée avant l'intervention chirurgicale minimisant, théoriquement, le risque de migration cellulaire locale au moment de l'intervention chirurgicale. Il présente également l'avantage de traiter une cible dont l'approvisionnement en sang est intact et, plus important encore, la RT sera délivrée à une cible mieux définie. Cela permet également à une partie définitive du paradigme de traitement d'être délivrée en temps opportun sans retard prolongé.