Předoperační RT a TMZ u pacientů s nově diagnostikovaným GBM diagnostikovaným glioblastomem. Fáze I Studium. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

Jednou ze smrtících vlastností GBM je jeho schopnost difúzně infiltrovat okolní normální mozkovou tkáň. Je nepravděpodobné, že mnoho malignit je u GBM hlavní příčinou úmrtí spíše lokální progrese onemocnění než metastatické onemocnění. Rozsah resekce hraje klíčovou roli v léčbě těchto pacientů s kompletní chirurgickou resekcí zlepšující výsledek. V prospektivní, neintervenční, multiinstitucionální studii s více než 140 pacienty s GBM a minimálním nebo žádným reziduálním tumorem na pooperační MRI, Stummer et al. prokázali, že rozsah resekce je skutečně spojen s lepším přežitím. Navzdory důkazům o úplné resekci na pooperačních zobrazovacích studiích je však operace jen zřídka skutečně dokončena. GBM jsou invazivní nádory a v době operace není jasná hranice jasně identifikovatelná, ani na předoperačním, ani na intraoperačním zobrazení. Dokonce i když jsou použity sofistikované zobrazovací techniky, nejsou schopny detekovat invazivní buňky rakoviny mozku pro správné předoperační chirurgické plánování, aby se optimálně vymezily hranice nádoru pro skutečně kompletní resekci. I kdyby tomu tak bylo, výřečnost mozku by zabránila úplné resekci většiny GBM.

Navzdory rozsáhlému a kompletnímu chirurgickému odstranění nádoru spojenému s ozařováním a chemoterapií, a to i ve vysokých dávkách, 90 % pacientů stále selhává na hranici nebo do několika centimetrů od chirurgické dutiny. Za tento vzorec recidivy může být zodpovědná migrace gliomových buněk mimo původní místo nádoru. Buněčná migrace je složitý, dynamický proces a je dobře zdokumentován v GBM. Zahrnuje minimálně 3 nezávislé, ale koordinované biologické procesy: 1) buněčnou adhezi ke složkám extracelulární matrix, 2) vlastní pohyblivost buňky a 3) invazi. Giese et al.) uvedli, že migrace buněk je zajištěna několika nezávislými mechanismy, které usnadňují šíření nádorových astrocytů, ale možným společným jmenovatelem tohoto biologického chování je buněčná motilita.

Invaze buněk nádorového gliomu je multifaktoriální proces. Aby mohla buňka migrovat, potřebuje změnu v morfologii a interakci s extracelulární matricí. Je možné, že chirurgický zásah v době odstranění nádoru může takové prostředí usnadnit. Wild-Bode et al.(6) také prokázali na zvířecích modelech, že subletální dávky ozáření podporují migraci a invazivitu gliomových buněk. Je možné, že použití konvenčně frakcionované radiační terapie (2 Gy za den), dokonce i v dávkách nad 60 Gy, vede pouze k subletálnímu poškození, které potenciálně podporuje migraci buněk.

V nedávno dokončené studii fáze 2 u pacientů s nově diagnostikovanou GBM naše skupina prokázala, že současnému použití temozolomidu a hypofrakcionované radiační terapie v dávce 60 Gy podávané ve 20 frakcích (denní dávka 3 Gy) předcházely 2 týdny léčby. temozolomid podávaný v pooperačním stavu byl spojen s 2letým přežitím 63 % a 29 % u MGMT metylovaných a nemetylovaných nádorů, v daném pořadí (Dr. G. Shenouda, osobní údaje. Rukopis předložen k publikaci). Tyto slibné výsledky mohou být pravděpodobně způsobeny dvojím účinkem použití neoadjuvantního temozolomidu (před radioterapií) a použití režimu hypofrakcionované radioterapie. Předběžné použití temozolomidu mohlo ovlivnit kontrolu nádoru tím, že interferovalo s upstream signální událostí spouštěnou RT zabraňující migraci buněk a také podporou inhibice invaze gliomových buněk.

GBM jsou jedním z nejrychleji rostoucích nádorů. Primární GBM se typicky vyvíjejí a rostou do velikosti větší než 3 cm za méně než 4 měsíce. Při současném standardním léčebném přístupu pacienti podstupují chirurgický zákrok a namísto okamžitého zahájení adjuvantní léčby v okamžiku, kdy je minimální reziduální nádorová zátěž, z praktických důvodů počkají 3–4 týdny na zahájení adjuvantní léčby RT a TMZ. Dokončení kombinované léčby navíc trvá dalších 6 týdnů. Dokončení maximální lokální léčby tak pacientům trvá 9–10 týdnů. Jinými slovy, jeden z nejagresivnějších nádorů dostal dalších 9-10 týdnů na to, aby se rozmnožil, znovu se rozmnožil a napadl. Je možné, že toto zpoždění v adjuvantní léčbě dává reziduálním mozkovým rakovinným buňkám příležitost k opětovnému růstu a invazi před dokončením RT a TMZ, což přispívá k 85 % všech selhání, ke kterým dochází na nebo do 2 cm od okraje původní resekční dutiny.

Použití předoperační RT, buď samotné nebo v kombinaci s chemoterapií, bylo úspěšně použito u jiných patologií. U pacientů se sarkomem měkkých tkání, lokalizovaným . u karcinomu rekta, lokálně pokročilého karcinomu prsu a karcinomu jícnu bylo použití předoperační RT spojeno se zlepšenou lokální kontrolou [8-11]. Nedávno bylo zkoumáno použití neoadjuvantní radiochirurgie u pacientů s resekabilními metastatickými lézemi mozku (12). Celkem 47 pacientů podstoupilo před chirurgickým výkonem radiochirurgický výkon (celkem 51 lézí) a autoři uvádějí vysokou míru lokální kontroly s omezenou toxicitou. Použití předoperační RT má u pacientů s GBM několik teoretických výhod. Neoadjuvantní RT se aplikuje před chirurgickým zákrokem, čímž se teoreticky minimalizuje riziko lokální migrace buněk v době chirurgického zákroku. Má také výhodu v tom, že léčí cíl, který má neporušené krevní zásobení, a co je nejdůležitější, RT bude aplikována na lépe definovaný cíl. Umožňuje také, aby byla definitivní část léčebného paradigmatu dodána včas a bez dlouhého zpoždění.