RT pré-operatório e TMZ em pacientes com glioblastoma diagnosticado recentemente com GBM. Um Estudo Fase I. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

Uma das propriedades mortais do GBM é sua capacidade de se infiltrar difusamente no tecido cerebral normal circundante. Ao contrário de muitas malignidades, no GBM a progressão local da doença, em vez da doença metastática, é a principal causa de morte. A extensão da ressecção desempenha um papel fundamental no tratamento desses pacientes, com a ressecção cirúrgica completa melhorando o resultado. Em um estudo prospectivo, não intervencional e multi-institucional de mais de 140 pacientes com GBM e tumor residual mínimo ou nenhum tumor na ressonância magnética pós-operatória, Stummer et al. mostraram que a extensão da ressecção está realmente associada a uma melhor sobrevida. No entanto, apesar da evidência de ressecção completa em estudos de imagem pós-operatórios, a cirurgia raramente é realmente completa. GBMs são tumores invasivos e, no momento da cirurgia, um limite claro não é claramente identificável, nem na imagem pré ou intraoperatória. Mesmo quando técnicas de imagem sofisticadas são usadas, elas são incapazes de detectar células cancerosas cerebrais invasivas para planejamento cirúrgico pré-operatório adequado para delinear de forma ideal os limites do tumor para uma ressecção verdadeiramente completa. Mesmo que fossem, a eloqüência cerebral impediria uma ressecção completa da maioria dos GBMs.

Apesar da extensa e completa remoção cirúrgica do tumor associada à radioterapia e quimioterapia, mesmo em altas doses, 90% dos pacientes ainda falham na borda ou a poucos centímetros da cavidade cirúrgica. A migração de células de glioma para fora do local original do tumor pode ser responsável por esse padrão de recorrência. A migração celular é um processo complexo e dinâmico e está bem documentado no GBM. Envolve, pelo menos, 3 processos biológicos independentes mas coordenados: 1) adesão celular a componentes da matriz extracelular, 2) motilidade própria da célula e 3) invasão. Giese et al.) relataram que a migração celular é estabelecida por vários mecanismos independentes, facilitando a disseminação de astrócitos tumorais, mas com a motilidade celular sendo o possível denominador comum para esse comportamento biológico.

A invasão de células de glioma tumoral é um processo multifatorial. Para migrar, a célula precisa de uma mudança na morfologia e interagir com a matriz extracelular. É possível que o insulto cirúrgico no momento da remoção do tumor facilite tal ambiente. Além disso, Wild-Bode et al.(6) mostraram, em modelos animais, que doses subletais de irradiação promovem a migração e invasividade de células de glioma. É concebível que o uso de radioterapia convencionalmente fracionada (2 Gy por dia), mesmo em doses acima de 60 Gy, leve apenas a danos subletais, potencialmente promovendo a migração celular.

Em um estudo de Fase 2 recentemente concluído para pacientes com GBM recém-diagnosticado, nosso grupo demonstrou que o uso concomitante de temozolomida e radioterapia hipofracionada em uma dose de 60 Gy administrada em 20 frações (dose diária de 3 Gy) precedida por 2 semanas de a temozolomida administrada no pós-operatório foi associada a taxas de sobrevida de 2 anos de 63% e 29% para tumores metilados e não metilados MGMT, respectivamente (Dr. G. Shenouda, informações pessoais. Manuscrito submetido para publicação). Esses resultados promissores podem ser devidos possivelmente a um efeito duplo do uso de temozolomida neoadjuvante (antes da radioterapia) e do uso de um regime de radioterapia hipofracionada. O uso inicial de temozolomida pode ter afetado o controle do tumor, interferindo com o evento de sinalização a montante desencadeado pela RT, impedindo a migração celular e também promovendo a inibição da invasão de células de glioma.

GBMs são um dos tumores de crescimento mais rápido. GBMs primários geralmente se desenvolvem e crescem para mais de 3 cm em menos de 4 meses. Na abordagem de tratamento padrão atual, os pacientes são submetidos à cirurgia e, em vez de iniciar a terapia adjuvante imediatamente no momento em que há menos carga tumoral residual, eles esperam 3-4 semanas, por razões práticas, para iniciar o tratamento adjuvante com RT e TMZ. Além disso, o tratamento combinado leva mais 6 semanas para ser concluído. Assim, leva de 9 a 10 semanas para os pacientes completarem o tratamento local máximo. Em outras palavras, um dos tumores mais agressivos recebeu mais 9 a 10 semanas para proliferar, repovoar e invadir. É concebível que esse atraso no tratamento adjuvante dê às células cancerígenas cerebrais residuais a oportunidade de crescer novamente e invadir antes da conclusão da RT e TMZ, contribuindo assim para 85% de todas as falhas que ocorrem em ou dentro de 2 cm da margem original da cavidade de ressecção.

O uso de RT pré-operatória, isoladamente ou em combinação com quimioterapia, tem sido utilizado com sucesso em outras patologias. Em pacientes com sarcoma de tecidos moles, localizado. câncer retal, câncer de mama localmente avançado e câncer de esôfago, o uso de RT pré-operatória foi associado a um melhor controle local (8-11). Recentemente, o uso de radiocirurgia neoadjuvante foi explorado em pacientes portadores de lesões cerebrais metastáticas ressecáveis ​​(12). Um total de 47 pacientes foram submetidos à radiocirurgia antes do procedimento cirúrgico (total de 51 lesões) e os autores relatam altas taxas de controle local com toxicidade limitada. O uso de RT pré-operatório tem várias vantagens teóricas em pacientes com GBM. A RT neoadjuvante é realizada antes do procedimento cirúrgico minimizando, teoricamente, o risco de migração celular local no momento da intervenção cirúrgica. Também tem a vantagem de tratar um alvo com suprimento sanguíneo intacto e, o mais importante, a RT será aplicada em um alvo mais bem definido. Também permite que uma parte definitiva do paradigma de tratamento seja entregue em tempo hábil, sem demora prolongada.