RT preoperatoria e TMZ in pazienti con glioblastoma diagnosticato da GBM di nuova diagnosi. Uno studio di fase I. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

Una delle proprietà letali del GBM è la sua capacità di infiltrarsi diffusamente nel normale tessuto cerebrale circostante. Improbabili molte neoplasie, nel GBM la progressione locale della malattia, piuttosto che la malattia metastatica, è la principale causa di morte. L'estensione della resezione gioca un ruolo chiave nel trattamento di questi pazienti con una resezione chirurgica completa che migliora l'esito. In uno studio prospettico, non interventistico e multiistituzionale su oltre 140 pazienti con GBM e tumore residuo minimo o assente alla risonanza magnetica post-operatoria, Stummer et al. hanno dimostrato che l'estensione della resezione è effettivamente associata a una migliore sopravvivenza. Tuttavia, nonostante l'evidenza di una resezione completa negli studi di imaging postoperatori, raramente la chirurgia è veramente completa. I GBM sono tumori invasivi e, al momento dell'intervento chirurgico, non è chiaramente identificabile un confine chiaro, né all'imaging preoperatorio né intraoperatorio. Anche quando vengono utilizzate sofisticate tecniche di imaging, esse non sono in grado di rilevare cellule tumorali cerebrali invasive per una corretta pianificazione chirurgica preoperatoria per delineare in modo ottimale i confini del tumore per una resezione veramente completa. Anche se lo fossero, l'eloquenza cerebrale precluderebbe una resezione completa della maggior parte dei GBM.

Nonostante l'estesa e completa rimozione chirurgica del tumore unita a radiazioni e chemioterapia, anche a dosi elevate, il 90% dei pazienti fallisce ancora al confine oa pochi centimetri dalla cavità chirurgica. La migrazione delle cellule di glioma al di fuori del sito tumorale originale può essere responsabile di questo modello di recidiva. La migrazione cellulare è un processo complesso e dinamico ed è ben documentata in GBM. Coinvolge almeno 3 processi biologici indipendenti ma coordinati: 1) adesione cellulare ai componenti della matrice extracellulare, 2) motilità propria della cellula e 3) invasione. Giese et al.) hanno riferito che la migrazione cellulare è stabilita da diversi meccanismi indipendenti, facilitando la diffusione degli astrociti tumorali, ma con la motilità cellulare come possibile denominatore comune per questo comportamento biologico.

L'invasione delle cellule di glioma tumorale è un processo multifattoriale. Per migrare, la cellula ha bisogno di un cambiamento nella morfologia e di interagire con la matrice extracellulare. È possibile che l'insulto chirurgico al momento della rimozione del tumore possa facilitare un tale ambiente. Inoltre, Wild-Bode et al.(6) hanno dimostrato, in modelli animali, che dosi subletali di irradiazione promuovono la migrazione e l'invasività delle cellule di glioma. È ipotizzabile che l'uso della radioterapia convenzionalmente frazionata (2 Gy al giorno), anche a dosi superiori a 60 Gy, porti solo a danni sub-letali che potenzialmente promuovono la migrazione cellulare.

In uno studio di fase 2 recentemente completato per pazienti con GBM di nuova diagnosi, il nostro gruppo ha dimostrato che l'uso concomitante di temozolomide e radioterapia ipofrazionata a una dose di 60 Gy somministrata in 20 frazioni (dose giornaliera di 3 Gy) preceduta da 2 settimane di La temozolomide somministrata nel contesto postoperatorio è stata associata a tassi di sopravvivenza a 2 anni del 63% e del 29% rispettivamente per i tumori MGMT metilati e non metilati (Dr. G. Shenouda, dati personali. Manoscritto inviato per la pubblicazione). Questi risultati promettenti potrebbero essere probabilmente dovuti a un duplice effetto dell'uso di temozolomide neoadiuvante (prima della radioterapia) e dell'uso di un regime di radioterapia ipofrazionata. L'uso iniziale di temozolomide può aver influenzato il controllo del tumore interferendo con l'evento di segnalazione a monte innescato dalla RT che impedisce la migrazione cellulare e anche promuovendo l'inibizione dell'invasione delle cellule di glioma.

I GBM sono uno dei tumori in più rapida crescita. I GBM primari tipicamente si sviluppano e crescono fino a superare i 3 cm in meno di 4 mesi. Secondo l'attuale approccio terapeutico standard, i pazienti si sottopongono a intervento chirurgico e, invece di iniziare la terapia adiuvante immediatamente nel momento in cui è presente il minor carico tumorale residuo, aspettano 3-4 settimane, per motivi pratici, per iniziare il trattamento adiuvante con RT e TMZ. Inoltre, il completamento del trattamento combinato richiede altre 6 settimane. Pertanto, sono necessarie 9-10 settimane affinché i pazienti completino il massimo trattamento locale. In altre parole, a uno dei tumori più aggressivi sono state concesse altre 9-10 settimane per proliferare, ripopolarsi e invadere. È concepibile che questo ritardo nel trattamento adiuvante dia alle cellule tumorali cerebrali residue l'opportunità di ricrescere e invadere prima del completamento di RT e TMZ, contribuendo così all'85% di tutti i fallimenti che si verificano in corrispondenza o entro 2 cm dal margine della cavità di resezione originale.

L'uso della RT preoperatoria, da sola o in combinazione con la chemioterapia, è stata utilizzata con successo in altre patologie. Nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli, localizzato . carcinoma rettale, carcinoma mammario localmente avanzato e carcinoma esofageo l'uso della RT preoperatoria è stato associato a un migliore controllo locale (8-11). Recentemente, l'uso della radiochirurgia neoadiuvante è stato esplorato in pazienti con lesioni cerebrali metastatiche resecabili (12). Un totale di 47 pazienti sono stati sottoposti a radiochirurgia prima della procedura chirurgica (per un totale di 51 lesioni) e gli autori riportano alti tassi di controllo locale con tossicità limitata. L'uso della RT preoperatoria ha diversi vantaggi teorici nei pazienti con GBM. La RT neoadiuvante viene erogata prima della procedura chirurgica minimizzando, teoricamente, il rischio di migrazione cellulare locale al momento dell'intervento chirurgico. Ha anche il vantaggio di trattare un bersaglio che ha un afflusso di sangue intatto e, cosa più importante, la RT verrà erogata a un bersaglio meglio definito. Consente inoltre di fornire una parte definitiva del paradigma del trattamento in modo tempestivo senza ritardi prolungati.