Leikkausta edeltävä RT ja TMZ potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu GBM-glioblastooma. Vaiheen I tutkimus. (PARADIGMA) (PARADIGMA)

Yksi GBM:n tappavista ominaisuuksista on sen kyky tunkeutua diffuusisesti ympäröivään normaaliin aivokudokseen. Epätodennäköisesti monet pahanlaatuiset kasvaimet GBM:ssä johtavana kuolinsyynä on paikallinen taudin eteneminen metastaattisen taudin sijaan. Resektion laajuudella on keskeinen rooli näiden potilaiden hoidossa, jolloin täydellinen kirurginen resektio parantaa lopputulosta. Prospektiivisessa, ei-interventio-, monialaisessa tutkimuksessa yli 140 potilaalla, joilla oli GBM ja joilla oli minimaalinen tai ei lainkaan jäännöskasvainta leikkauksen jälkeisessä magneettikuvauksessa, Stummer et al. ovat osoittaneet, että resektion laajuus todellakin liittyy parantuneeseen eloonjäämiseen. Huolimatta täydellisestä resektiosta leikkauksen jälkeisissä kuvantamistutkimuksissa, leikkaus on harvoin todella valmis. GBM:t ovat invasiivisia kasvaimia, ja leikkauksen aikana selkeää rajaa ei voida selvästi tunnistaa joko ennen leikkausta tai sen aikana tehdyssä kuvantamisessa. Vaikka käytettäisiinkin pitkälle kehitettyjä kuvantamistekniikoita, ne eivät pysty havaitsemaan invasiivisia aivosyöpäsoluja oikeaa preoperatiivista kirurgista suunnittelua varten, jotta tuumorin rajat voitaisiin optimaalisesti rajata todella täydelliseen resektioon. Vaikka olisikin, aivojen kaunopuheisuus estäisi useimpien GBM:ien täydellisen resektion.

Huolimatta laajasta ja täydellisestä kirurgisesta tuumorinpoistosta yhdessä säteilyn ja kemoterapian kanssa, jopa suurilla annoksilla 90 % potilaista epäonnistuu rajalla tai muutaman senttimetrin sisällä leikkausontelosta. Glioomasolujen migraatio alkuperäisen kasvainkohdan ulkopuolelle voi olla vastuussa tästä uusiutumiskuviosta. Solujen migraatio on monimutkainen, dynaaminen prosessi, ja se on hyvin dokumentoitu GBM:ssä. Siihen liittyy ainakin 3 itsenäistä, mutta koordinoitua biologista prosessia: 1) soluadheesio solunulkoisen matriisin komponentteihin, 2) solun oma liikkuvuus ja 3) invaasio. Giese et al.) raportoivat, että solujen vaeltaminen tapahtuu useiden riippumattomien mekanismien avulla, mikä helpottaa kasvainastrosyyttien leviämistä, mutta solujen liikkuvuus on tämän biologisen käyttäytymisen mahdollinen yhteinen nimittäjä.

Kasvainglioomasolujen tunkeutuminen on monitekijäinen prosessi. Vaeltaakseen solu tarvitsee muutoksen morfologiassa ja vuorovaikutuksessa solunulkoisen matriisin kanssa. On mahdollista, että kirurginen loukkaus kasvaimen poiston yhteydessä voi helpottaa tällaista ympäristöä. Myös Wild-Bode et ai. (6) ovat osoittaneet eläinmalleissa, että subletaalit säteilyannokset edistävät glioomasolujen migraatiota ja invasiivisuutta. On mahdollista, että perinteisesti fraktioidun sädehoidon käyttö (2 Gy päivässä), jopa yli 60 Gy:n annoksilla, johtaa vain subletaaliseen vaurioon, joka mahdollisesti edistää solujen migraatiota.

Äskettäin valmistuneessa 2. vaiheen tutkimuksessa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu GBM, ryhmämme on osoittanut, että temotsolomidin ja hypofraktioidun sädehoidon samanaikainen käyttö 60 Gy:n annoksella annettuna 20 fraktiossa (päiväannos 3 Gy), jota edeltää 2 viikkoa leikkauksen jälkeen annettu temotsolomidi liittyi 63 %:n kahden vuoden eloonjäämisasteeseen MGMT-metyloituneiden ja 29 % metyloituneiden kasvainten osalta (Dr. G. Shenouda, henkilötiedot. Käsikirjoitus lähetetty julkaistavaksi). Nämä lupaavat tulokset saattavat johtua neoadjuvantin temotsolomidin käytön (ennen sädehoitoa) ja hypofraktioidun sädehoito-ohjelman käytön kaksoisvaikutuksesta. Temotsolomidin käyttö on saattanut vaikuttaa kasvaimen hallintaan häiritsemällä RT:n laukaisemaa ylävirran signaalitapahtumaa, joka estää solujen migraation, ja myös edistämällä glioomasolujen tunkeutumisen estoa.

GBM:t ovat yksi nopeimmin kasvavista kasvaimista. Primaariset GBM:t kehittyvät ja kasvavat tyypillisesti yli 3 cm:ksi alle 4 kuukaudessa. Nykyisessä tavanomaisessa hoitomenetelmässä potilaille tehdään leikkaus, ja sen sijaan, että adjuvanttihoito aloitettaisiin välittömästi sillä hetkellä, jolloin jäljelle jäänyt kasvainkuorma on vähiten, he odottavat käytännön syistä 3-4 viikkoa ennen kuin adjuvanttihoito aloitetaan RT:llä ja TMZ. Lisäksi yhdistelmähoito kestää vielä 6 viikkoa. Näin ollen kestää 9-10 viikkoa, ennen kuin potilaat saavat suurimman mahdollisen paikallisen hoidon. Toisin sanoen yhdelle aggressiivisimmista kasvaimista on annettu vielä 9-10 viikkoa lisääntyä, lisääntyä ja tunkeutua. On ajateltavissa, että tämä adjuvanttihoidon viivästyminen antaa jäljellä oleville aivosyöpäsoluille mahdollisuuden kasvaa uudelleen ja tunkeutua ennen RT:n ja TMZ:n valmistumista, mikä myötävaikuttaa 85 %:iin kaikista epäonnistumisista, jotka tapahtuvat 2 cm:n sisällä alkuperäisestä resektioontelon marginaalista.

Preoperatiivisen RT:n käyttöä joko yksinään tai yhdistelmänä kemoterapian kanssa on käytetty menestyksekkäästi muissa patologioissa. Potilailla, joilla on pehmytkudossarkooma, paikallinen . peräsuolen syöpä, paikallisesti edennyt rintasyöpä ja ruokatorven syöpä Leikkausta edeltävän RT:n käyttö on yhdistetty parantuneeseen paikalliseen kontrolliin (8-11). Viime aikoina on tutkittu neoadjuvanttisädekirurgian käyttöä potilailla, joilla on resekoitavia metastaattisia aivovaurioita (12). Yhteensä 47 potilaalle tehtiin sädekirurgia ennen kirurgista toimenpidettä (yhteensä 51 leesiota), ja kirjoittajat raportoivat korkeasta paikallisesta kontrollista, jolla on rajoitettu toksisuus. Preoperatiivisen RT:n käytöllä on useita teoreettisia etuja GBM-potilailla. Neoadjuvantti-RT annetaan ennen kirurgista toimenpidettä, mikä minimoi teoriassa paikallisen solumigraatioriskin kirurgisen toimenpiteen aikana. Sen etuna on myös kohde, jolla on ehjä verenkierto, ja mikä tärkeintä, RT toimitetaan paremmin määriteltyyn kohteeseen. Se mahdollistaa myös hoidon paradigman lopullisen osan toimittamisen oikea-aikaisesti ilman pitkiä viiveitä.