Vidaza または CC486 に続く単核細胞における in vivo AZA 取り込みの評価
骨髄異形成症候群 (MDS) は、骨髄が十分な成熟赤血球、白血球、および血小板を産生しない血液疾患のグループです。 健康な人では、骨髄は血液幹細胞 (「芽球」とも呼ばれる未熟な細胞) を作り、時間の経過とともに成熟した血液細胞になります。 MDS の患者では、このプロセスが影響を受け、骨髄内の未熟な血液細胞が完全に成熟して健康な血液細胞になることはありません。 これにより、正常に機能する健康な血液細胞が不足します。 健康な血球が少なくなると、感染症、貧血、または出血しやすくなる可能性があります。 MDS は患者の 25 ～ 30% で急性骨髄性白血病に進行する可能性があり、治療しなければ急速に死に至る可能性があります。
この研究の目的は、標準的な治療法であるアザシチジン (Vidaza) を皮膚の下に注射する方法と、経口で錠剤として摂取する同じ薬 (CC-486 と呼ばれる) を比較することです。 Vidaza は、MDS の標準治療としてオーストラリア医薬品局 (TGA) によって承認されています。 CC-486 は実験的な治療法です。 これは、オーストラリアで承認された MDS の治療法ではないことを意味します。 CC-486は、利便性を高め、患者さんが治療を継続しやすくするために開発されています。 これまでのところ、世界中の研究で 870 人以上の患者に投与されています。 注射と錠剤での治療は同じです。 このような研究は、錠剤が標準的な注射治療と同じように機能することを確認するために行われています.
Vidaza は、効果が持続する限り、4 週間ごとに 7 日間、1 時間かけて皮下注射 (つまり、皮下) によって投与されます。 すべての研究参加者は積極的な治療を受け（プラセボはありません）、すべての参加者は6回の治療サイクルで標準的な注射を受け、その後4週間ごとに21日間1日1回新しい錠剤薬が服用されます. これにより、研究者は薬を投与する 2 つの方法を比較できます。
調査の概要
詳細な説明
MDS は潜行性が高く、大部分が不治の血液悪性腫瘍であり、高齢化社会の人々の健康にますます影響を与えており、10 年以上前に注射可能な AZA (Vidaza®) が導入されて以来、治療上の大きな進歩はありませんでした。
さらに、Vidaza® の有効性またはその欠如の根拠は不明であり、再活性化されて HSC 分化を誘導する遺伝子を特定する試みは、一般的に報われませんでした。 また、これらの薬剤が細胞分化を誘導することによって作用するのか、それとも許容遺伝子転写を活性化することによって異常なクローンのアポトーシスを誘発することによって作用するのかは明らかではありません。 最近開発されたアッセイにより、遺伝子調節領域での遺伝子発現とメチル化のゲノム全体の突然変異分析と評価が可能になります。 機能研究と組み合わせると、これらのアッセイは、一部の患者が反応し、他の患者が反応しない理由、および患者が初期反応後に再発する理由を特定するのに役立つ強力なツールです。 また、AZA に対する一次または二次薬剤耐性を克服するために操作できる特定の遺伝子または経路への分子的洞察を提供するのにも役立ちます。
第 1 相試験での CC-486 の安全性の評価に続いて、第 2 相、国際、多施設、無作為化、非盲検、並行群間試験が開始され、現在、CC-486 単独および併用の有効性と安全性を評価するために募集中です。 Vidaza®による治療に対して客観的な反応を達成できなかった MDS 患者のデュルバルマブ。 しかし、現時点では、AZA の in vivo 取り込みを測定する堅牢なアッセイがないため、臨床反応または分子反応を実際の薬物取り込みと相関させる客観的な方法はありません。
このギャップは、in vivo での AZA 薬物動態の測定に有効な液体クロマトグラフィー質量分析 (LC-MS) ベースのアッセイの最近の開発によって埋められました。 「AZA-MS: a new mass spectrometry method to determine the intracellular pharmacokinetics of AZA therapy in vivo」(Unnikrishnan et al Leukemia 2017) であり、同じ患者における Vidaza® の取り込みと CC486 の取り込みを初めて直接比較できるようになります。前者の 6 サイクルに続いて後者の 6 サイクル後の臨床的および分子反応を測定します。 この試験の主な目的は、28 日間の治療サイクルで Vidaza® を 7 日間投与した場合よりも、CC486 を 21 日間投与した後の血球前駆細胞の DNA への AZA の取り込みが多いかどうか、また、取り込みが臨床的および臨床的効果の向上に関連しているかどうかを判断することです。 /または分子応答。
この試験の第 2 の目的は、2008 年から 2009 年にかけてオーストラリアのニューサウスウェールズ州で実施された思いやりのあるアクセス プログラムの結果に基づいています。 Vidaza® に反応する MDS、MDS/AML および CMML 患者は、AZA に反応しない患者よりも細胞周期を進行する造血前駆細胞 (HPC) の割合が高いことがわかりました (Unnikrishnan et al 2017)。 知られていないことは、複製の増加が AZA の取り込みの増加と関連しているかどうかです。 AZA の取り込みを測定するためのアッセイ (AZA-MS) の可用性、および複製 HPC の割合を測定する能力は、この研究の二次的な目的の基礎を形成します。
AZA-MSアッセイを思いやりのあるアクセスプログラムから収集されたサンプルに適用すると、AZA非応答者は、Vidaza®の後にAZA誘導体をDNAに取り込まないか、応答者と同等のレベルまでAZAを取り込んでいるにもかかわらず、まだ失敗していることに気付きました。応答します (Unnikrishnan et al Leukemia 2017)。 薬理学的に耐性を克服するメカニズムは、2 つの例ではまったく異なります。 DNA への誘導体 AZA 取り込みの縦方向の測定をアッセイと組み合わせて、十分な薬物摂取にもかかわらず反応しない患者が、インターフェロン/免疫経路活性化や表示チェックポイント阻害などの下流プロセスを活性化できないかどうかを評価できるようになりました。 この研究は、将来の AZA 療法を最適化するための個別化された代替手段をサポートするデータを提供します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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New South Wales
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Newcastle、New South Wales、オーストラリア、2298
- Calvary Mater Newcastle
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Penrith、New South Wales、オーストラリア、2750
- Nepean Hospital
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Sydney、New South Wales、オーストラリア、2170
- Liverpool Hospital
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Sydney、New South Wales、オーストラリア
- St Vincent's Hospital
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Sydney、New South Wales、オーストラリア、2065
- Royal North Shore Hospital
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Sydney、New South Wales、オーストラリア、2031
- Prince of Wales Hospital
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Sydney、New South Wales、オーストラリア、2148
- Blacktown Hospital
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Sydney、New South Wales、オーストラリア、2217
- St George Hospital
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Sydney、New South Wales、オーストラリア
- Royal Prince Alfred Hospital
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Sydney、New South Wales、オーストラリア、219
- Gosford and Wyong Hospitals
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Wollongong、New South Wales、オーストラリア、2500
- Wollongong Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の男性または女性。
文書化された診断
- IPSSに従って中間2または高リスクに分類される骨髄異形成症候群、または
- WHO 分類によると、20 ～ 30% の骨髄芽球と多系統異形成を伴う AML、または
- WHO分類による骨髄増殖性疾患のない10〜29％の骨髄芽球を伴うCMML、または確認は、スクリーニングで行われたBMA、またはサイクル1の1日目の6週間前までに行われた場合は標準治療BMAのいずれかから行われます。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2である
妊娠可能な女性（FCBP）は、以下の条件を満たしている場合に参加できます。
- -少なくとも2つの効果的な避妊方法（経口、注射、または移植可能なホルモン避妊薬、卵管結紮、子宮内器具、殺精子剤によるバリア避妊薬、真の禁欲、または精管切除されたパートナー）を使用することに同意する研究全体、および最後の90日間治験薬の用量（IP）;と
- -スクリーニングで血清妊娠検査が陰性である
- -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性参加者は、研究の過程で少なくとも2つの医師が承認した避妊方法を使用することに同意する必要があり、研究の過程で子供を父親にすることを避ける必要があります。治験薬の最後の投与から90日間.
- 実施される研究関連の評価または手順の前に、インフォームド コンセント文書を理解し、自発的に署名します。
除外基準:
- 急性骨髄性白血病 (AML) - WHO 分類による骨髄中の 30% 以上の芽球。 30％以上の芽球があることがわかっている参加者は、この研究に含める資格がありません。 芽細胞の定量化の限界を認識して、このプロトコルにより、登録前 (スクリーニング/ベースライン) の骨髄芽球数が最大 33% の参加者を、登録前に調整 PI との話し合いの対象として含めることができます。
- -以前の同種または自家幹細胞移植。
- 低メチル化剤への以前の曝露。
-サイクル1、1日目の前28日以内に次のいずれかを使用：
- 血栓形成刺激剤（[TSA]; 例、ロミプロスチム、エルトロンボパグ、インターロイキン-11）
- ESA（赤血球生成刺激剤）およびその他のRBC造血成長因子（例、インターロイキン-3）
- ヒドロキシウレア
- 別の臨床試験からの他の治験薬
- -参加者がMDS以外の病状の登録前に1週間以上安定または減少している場合を除き、コルチコステロイドの同時使用。
- -炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、セリアック病（すなわち、スプルー）、以前の胃切除術または上腸除去の病歴、または吸収、分布、代謝または排泄を妨げるその他の胃腸障害または欠陥IP および/または参加者を胃腸毒性のリスク増加の素因とします。
-MDS以外の悪性腫瘍の既往歴、参加者が3年以上病気にかかっていない場合を除きます。 ただし、以下の履歴/同時条件を持つ参加者は許可されます。
- 皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん
- 子宮頸部の上皮内癌
- 乳房の上皮内癌
- 前立腺癌の偶発的な組織学的所見（腫瘍、結節、転移[TNM]臨床病期分類システムを使用したT1aまたはT1b）
-過去6か月以内の重大なアクティブな心疾患には、次のものがあります。
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス IV のうっ血性心不全
- 外科的または医学的介入を必要とする不安定狭心症または狭心症;および/または
- 心筋梗塞
以下を含む活動的な全身感染：
- 適切な抗感染薬にもかかわらず、感染に関連する進行中の徴候/症状が改善しない
- 活動性B型肝炎感染
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはC型肝炎に感染している被験者は、調整する主任研究者によって個別に考慮されます。
i) 抗レトロウイルス療法を受け、HIV VLが抑制されている場合、HIV感染者は一般的に対象となります
以下の実験室異常のいずれか：
- -血清AST / SGOTまたはALT / SGPT > 2.5 x ULN
- 血清総ビリルビン > 1.5 x ULN。 骨髄内でのアクティブな RBC 前駆体の破壊 (すなわち、無効な赤血球生成) に起因すると考えられる場合は、より高いレベルが許容されます。
- -自己免疫性溶血性貧血の証拠は、陽性の直接抗グロブリン試験または50％を超える間接ビリルビンを伴う> 2％の修正網状赤血球数として現れます
- 血清クレアチニン > 2.5 x ULN
- 絶対白血球数≧20×109/L
- -アザシチジン、マンニトール、その成分、またはその他のヒト化モノクローナル抗体に対する過敏症の既知または疑い。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- -中枢神経系（CNS）または肺の白血球うっ滞、播種性血管内凝固症候群、またはCNS白血病の臨床的証拠。
- 上記にまだ概説されていない状態で、臨床研究者の意見では、被験者が参加した場合に被験者を危険にさらしたり、アドヒアランスを危険にさらしたり、フォローアップしたり、研究データを解釈する能力を混乱させたりします。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：アザシチジン
アザシチジンの 6 サイクル (28 日サイクル)
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各 28 日サイクルの 7 日間、1 日あたり 75mg/m2。
サイクル1～6
他の名前：
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実験的：CC486
6 サイクル CC 486 (28 日サイクル)
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各 28 日間の治療サイクル (サイクル 7 ～ 8) の最初の 21 日間は 100 mg BID。
用量は、グレード 3 または 4 の AE がない場合、各 28 日間の治療サイクル (サイクル 9 ～ 12) の最初の 21 日間、サイクル 9 以降から 150mg BID に増量する必要があります。
この用量で 2 サイクル以上が許容される場合、病状が安定している患者、または治験の用量変更スケジュールに従って調整治験責任医師と相談して臨床的に示される場合は、さらなる増量が許可されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CC-486と比較したVidaza®のDNA取り込み
時間枠：サイクル 6 (サイクル 1 ～ 6 を含む) の終わりに、サイクル 7 ～ 12 (サイクル 7 ～ 12 を含む) と比較。各サイクルは 28 日
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CC-486 と比較した Vidaza® の DNA 取り込みは、サイクル 7 ～ 12 の曲線下面積と比較した最初の 6 サイクル中の曲線下面積 (AUC) によって測定されます。
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サイクル 6 (サイクル 1 ～ 6 を含む) の終わりに、サイクル 7 ～ 12 (サイクル 7 ～ 12 を含む) と比較。各サイクルは 28 日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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骨髄単核細胞へのDNA取り込み
時間枠：サイクル 7 と比較したサイクル 6 の終了時。各サイクルは 28 日です
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サイクル 7 の AUC と比較したサイクル 6 の曲線下面積 (AUC) によって測定された、CC-486 と比較した Vidaza® 後の骨髄単核細胞における DNA 取り込み
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サイクル 7 と比較したサイクル 6 の終了時。各サイクルは 28 日です
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DNA AZA誘導体の取り込み
時間枠：サイクル 6 および 12 の終わり
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AZA取り込みがあると分類された応答者と非応答者の間のDNA AZA誘導体取り込み（AUCで測定）
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サイクル 6 および 12 の終わり
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細胞周期を経ている細胞の割合
時間枠：サイクル 6 と 12 の終わり。各サイクルは 28 日です。
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AZA取り込みのある非応答者とAZA取り込みのない非応答者の細胞周期を経ている細胞の割合
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サイクル 6 と 12 の終わり。各サイクルは 28 日です。
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応答者と非応答者の間の AUC によって測定される炎症マーカー
時間枠：サイクル 6 と 12 の終わり。各サイクルは 28 日です。
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AZA取り込みがあると分類された応答者と非応答者の間のAUCによって測定される炎症マーカー
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サイクル 6 と 12 の終わり。各サイクルは 28 日です。
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2018-01-AZA
- VZ-CL-MDSAML-PI-13085 (その他の識別子：Kirby Institute)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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