Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Az AZA in vivo beépülésének értékelése mononukleáris sejtekben Vidaza vagy CC486 után

2024. május 23. frissítette: Kirby Institute

A mielodiszpláziás szindróma (MDS) olyan vérbetegségek csoportja, amelyekben a csontvelő nem termel elegendő érett vörösvértestet, fehérvérsejtet és vérlemezkéket. Egészséges emberben a csontvelő vérbeli őssejteket (éretlen sejteket, más néven „blasztoknak”) termel, amelyek idővel érett vérsejtekké válnak. MDS-ben szenvedő betegeknél ez a folyamat érintett, és a csontvelőben lévő éretlen vérsejtek nem érnek teljesen egészséges vérsejtekké. Ez az egészséges, megfelelően működő vérsejtek hiányát okozza. Kevesebb egészséges vérsejt esetén fertőzés, vérszegénység vagy könnyű vérzés léphet fel. Az MDS a betegek 25-30%-ában akut myeloid leukémiává fejlődhet, és ha nem kezelik, gyorsan végzetes lehet.

Ennek a vizsgálatnak a célja, hogy értékelje a standard kezelést, az azacitidint (Vidaza) injekció formájában a bőr alá, összehasonlítva ugyanazzal a gyógyszerrel (CC-486), amelyet szájon át szednek tabletta formájában. A Vidaza-t az Australian Therapeutics Goods Administration (TGA) hagyta jóvá, mint az MDS standard kezelését. A CC-486 egy kísérleti kezelés. Ez azt jelenti, hogy ez nem engedélyezett kezelés az MDS-re Ausztráliában. A CC-486-ot azért fejlesztik ki, hogy növeljék a kényelmet és megkönnyítsék a betegek kezelésének folytatását. Eddig több mint 870 betegnek adták be a vizsgálatok során világszerte. A kezelés az injekcióban és a tablettában ugyanaz. A mostanihoz hasonló vizsgálatokat végeznek annak biztosítására, hogy a tabletta ugyanúgy működjön, mint a szokásos injekciós kezelés.

A Vidaza-t szubkután injekcióban (azaz a bőr alá) adják be egy órán keresztül 7 napon keresztül, 4 hetente, mindaddig, amíg továbbra is hat. A vizsgálat minden résztvevője aktív kezelést kap (nincs placebo), és minden résztvevő megkapja a szokásos injekciót hat kezelési cikluson keresztül, majd az új tabletta gyógyszert naponta egyszer, 21 napon keresztül, 4 hetente. Ez lehetővé teszi a kutatók számára, hogy összehasonlítsák a gyógyszer beadásának két módját.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az MDS egy alattomos és nagyrészt gyógyíthatatlan hematológiai rosszindulatú daganat, amely egyre nagyobb hatással van idősödő népességünk jólétére, és amely esetében nem történt jelentős terápiás előrelépés az injekciós AZA (Vidaza®) több mint egy évtizeddel ezelőtti bevezetése óta.

Ezenkívül a Vidaza® hatékonyságának alapja vagy hiánya nem ismert, és az újraaktivált és HSC differenciálódását indukáló gének azonosítására tett kísérletek általában nem voltak kifizetődőek. Az sem világos, hogy ezek a gyógyszerek sejtdifferenciációt indukálnak, vagy a kóros klón apoptózisát váltják ki a permisszív géntranszkripció aktiválásával. A közelmúltban kifejlesztett vizsgálatok lehetővé teszik az egész genomra kiterjedő mutációs elemzést, valamint a génexpresszió és metiláció értékelését a génszabályozó régiókban. A funkcionális vizsgálatokkal kombinálva ezek a vizsgálatok olyan hatékony eszközök, amelyek segíthetnek azonosítani, hogy egyes betegek miért reagálnak, mások miért nem, és a kezdeti válasz után a betegek miért relapszódnak. Segíthetnek molekuláris betekintést nyújtani olyan specifikus génekbe vagy útvonalakba, amelyek manipulálhatók az AZA-val szembeni elsődleges vagy másodlagos gyógyszerrezisztencia leküzdésére.

A CC-486 biztonságosságának értékelését követően az 1. fázisú vizsgálatokban egy 2. fázisú, nemzetközi, többközpontú, randomizált, nyílt, párhuzamos csoportos vizsgálat indult, és jelenleg is folyik a toborzás a CC-486 hatásosságának és biztonságosságának értékelésére önmagában és a gyógyszerrel kombinálva. durvalumab olyan MDS-ben szenvedő betegeknél, akik nem értek el objektív választ a Vidaza®-kezelésre. Jelenleg azonban nincs objektív módszer a klinikai vagy molekuláris válasz és a tényleges gyógyszerbeépülés korrelációjára, mivel nincs megbízható vizsgálat az AZA beépülésének in vivo mérésére.

Ezt a hiányt pótolták a közelmúltban kifejlesztett folyadékkromatográfiás-tömegspektrometrián (LC-MS) alapuló vizsgálati eljárás, amely hatékony az AZA farmakokinetikájának in vivo mérésében; "AZA-MS: új tömegspektrometriás módszer az AZA-terápia intracelluláris farmakokinetikájának in vivo meghatározására" (Unnikrishnan et al Leukemia 2017), és most először lesz lehetőségünk közvetlenül összehasonlítani a Vidaza® és a CC486 beépülését ugyanabban a betegben. és klinikai és molekuláris válasz mérése az előbbi hat ciklusa, majd az utóbbi hat ciklusa után. A vizsgálat elsődleges célja annak megállapítása, hogy a CC486 21 napját követően nagyobb az AZA beépülése a DNS-be a vér progenitoraiban, mint 7 nap Vidaza® esetén egy 28 napos kezelési ciklusban, és hogy a beépülés nagyobb klinikai és /vagy molekuláris válasz.

A kísérlet másodlagos céljai egy, az ausztráliai NSW-ben 2008 és 2009 között lefolytatott könyörületes hozzáférési program eredményein alapulnak. Megállapították, hogy a Vidaza®-ra reagáló MDS-, MDS/AML- és CMML-betegeknél nagyobb arányban haladnak végig a hematopoietikus progenitor sejtek (HPC-k) a sejtcikluson, mint azoknál, akik nem reagáltak az AZA-ra (Unnikrishnan et al 2017). Nem ismert, hogy a megnövekedett replikáció összefüggésben áll-e az AZA fokozott beépülésével. Az AZA-beépülés mérésére szolgáló vizsgálat (AZA-MS) elérhetősége és a replikatív HPC-k frakciójának mérési képessége képezi e tanulmány másodlagos célkitűzéseinek alapját.

Amikor az AZA-MS vizsgálatot a compassionate access programból gyűjtött mintákon alkalmaztuk, azt is megjegyeztük, hogy az AZA-ra nem reagálók vagy nem építenek be AZA-származékokat a DNS-be a Vidaza® után, vagy az AZA-t olyan szinten alkalmazzák, mint a reagálók, de mégsem reagálni (Unnikrishnan et al Leukemia 2017). A rezisztencia farmakológiai leküzdésének mechanizmusa teljesen eltérő lenne a két esetben. A származékos AZA DNS-be való beépülésének longitudinális mérése most kombinálható olyan vizsgálatokkal, amelyek segítségével értékelhető, hogy azok a betegek, akik a megfelelő gyógyszerfelvétel ellenére nem reagálnak, nem aktiválják-e az olyan folyamatokat, mint az interferon/immunútvonal aktiválása vagy az ellenőrzőpont gátlása. Ez a tanulmány olyan adatokkal szolgál, amelyek alátámasztják a személyre szabott alternatívákat a jövőbeni AZA-terápia optimalizálásához.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

40

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Ausztrália
    • New South Wales
      • Newcastle, New South Wales, Ausztrália, 2298
        • Calvary Mater Newcastle
      • Penrith, New South Wales, Ausztrália, 2750
        • Nepean Hospital
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália, 2170
        • Liverpool Hospital
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália
        • St Vincent's Hospital
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália, 2065
        • Royal North Shore Hospital
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália, 2031
        • Prince of Wales Hospital
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália, 2148
        • Blacktown Hospital
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália, 2217
        • St George Hospital
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney, New South Wales, Ausztrália, 219
        • Gosford and Wyong Hospitals
      • Wollongong, New South Wales, Ausztrália, 2500
        • Wollongong Hospital

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

14 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. Férfi vagy nő, ≥ 18 éves.

  2. Dokumentált diagnózisa

    1. Az IPSS szerint közepes 2-es vagy magas kockázatú myelodysplasiás szindróma, ill
    2. AML 20-30%-os csontvelői blastokkal és több vonalú diszpláziával a WHO besorolása szerint, ill.
    3. CMML 10-29%-os csontvelői blasztokkal, mieloproliferatív rendellenesség nélkül a WHO osztályozása szerint, vagy a megerősítés vagy a szűrés során végzett BMA-ból, vagy egy standard gondozási BMA-ból származik, ha legfeljebb 6 héttel a ciklus 1. napja előtt végezték el.
  3. A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2

  4. Fogamzóképes korú nők (FCBP) vehetnek részt, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    1. Fogadja el, hogy legalább két hatékony fogamzásgátló módszert használ (orális, injekciós vagy beültethető hormonális fogamzásgátló; petevezeték-lekötés; méhen belüli eszköz; spermicides fogamzásgátlás; valódi absztinencia; vagy vazektomizált partner) a vizsgálat során, és az utolsó utáni 90 napig a vizsgálati termék dózisa (IP); és
    2. Legyen negatív szérum terhességi teszt a szűréskor
  5. A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi résztvevőknek vállalniuk kell, hogy legalább két, orvos által jóváhagyott fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálat során, és kerülniük kell a gyermeknemzést a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 90 napig. .
  6. Megérteni és önkéntesen aláírni egy tájékozott beleegyező dokumentumot, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos értékelést vagy eljárást végezne.

Kizárási kritériumok:

  1. Akut myeloid leukémia (AML) - ≥ 30% blasztok a csontvelőben a WHO osztályozása szerint. Azok a résztvevők, akikről ismert, hogy ≥ 30%-os blastosak, nem vonhatók be ebbe a vizsgálatba. Felismerve a blasztsejtek mennyiségi meghatározásának korlátait, ez a protokoll lehetővé teszi, hogy a beiratkozás előtti (szűrés/kiindulási) csontvelő-blasztszámmal rendelkező résztvevők akár 33%-ig is fontolóra vegyék a felvételt, a Koordináló PI-vel való egyeztetés függvényében.
  2. Korábbi allogén vagy autológ őssejt-transzplantáció.
  3. Hipometilező szerrel való korábbi expozíció.

  4. Az alábbiak bármelyikének használata az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül:

    1. thrombopoiesis-stimuláló szerek ([TSA-k]; pl. Romiplostim, Eltrombopag, Interleukin-11)
    2. ESA-k (eritropoézist stimuláló szerek) és egyéb vörösvértestek hematopoietikus növekedési faktorai (pl. interleukin-3)
    3. Hidroxi-karbamid
    4. Bármely más vizsgálati termék egy másik klinikai vizsgálatból
  5. Kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása, kivéve, ha a résztvevő ≥ 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban részesül a felvételt megelőzően az MDS-től eltérő egészségügyi állapot miatt.
  6. Gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás), cöliákia (pl. sprue), korábbi gastrectomia vagy felső bél eltávolítása, vagy bármely más olyan gasztrointesztinális rendellenesség vagy rendellenesség, amely zavarhatja a felszívódást, eloszlást, metabolizmust vagy kiválasztódást. az IP-t és/vagy hajlamosítja a résztvevőt a gyomor-bélrendszeri toxicitás fokozott kockázatára.

  7. Korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve az MDS-t, kivéve, ha a résztvevő legalább 3 éve mentes a betegségtől. A következő előzményekkel/egyidejű feltételekkel rendelkező résztvevők azonban megengedettek:

    1. A bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma
    2. A méhnyak in situ carcinoma
    3. Az emlő in situ karcinóma
    4. A prosztatarák véletlenszerű szövettani lelete (T1a vagy T1b daganat, csomópontok, metasztázis [TNM] klinikai stádiumrendszer segítségével)

  8. Jelentős aktív szívbetegség az elmúlt 6 hónapban, beleértve:

    1. New York Heart Association (NYHA) IV. osztályú pangásos szívelégtelenség
    2. Instabil angina vagy sebészeti vagy orvosi beavatkozást igénylő angina; és/vagy
    3. Miokardiális infarktus

  9. Aktív szisztémás fertőzés, beleértve:

    1. Folyamatos, a fertőzéssel kapcsolatos jelek/tünetek javulás nélkül a megfelelő fertőzésgátló szerek ellenére
    2. Aktív hepatitis B fertőzés
    3. A humán immundeficiencia vírussal (HIV) vagy hepatitis C-vel fertőzött alanyokat a koordináló vezető kutató egyénileg veszi figyelembe:

    i) A HIV-fertőzöttek általában akkor jogosultak, ha antiretrovirális terápiában részesülnek, és a HIV VL elnyomott

  10. Az alábbi laboratóriumi eltérések bármelyike:

    1. Szérum AST/SGOT vagy ALT/SGPT > 2,5 x ULN
    2. A szérum összbilirubin > 1,5 x ULN. Magasabb szintek elfogadhatók, ha ezek a csontvelőben lévő aktív vörösvértest-prekurzor pusztulásnak tulajdoníthatók (azaz nem hatékony eritropoézis).
    3. Az autoimmun hemolitikus anaemia bizonyítéka, amely több mint 2%-os korrigált retikulocitaszámban nyilvánul meg pozitív közvetlen antiglobulin teszt vagy több mint 50%-os indirekt bilirubin mellett
    4. Szérum kreatinin > 2,5 x ULN
    5. Abszolút fehérvérsejtszám ≥ 20 x 109/L
  11. Az azacitidinnel, mannittal, összetevőivel vagy bármely más humanizált monoklonális antitesttel szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység.
  12. Terhes vagy szoptató nők.
  13. Központi idegrendszer (CNS) vagy pulmonalis leukostasis, disszeminált intravaszkuláris koaguláció vagy központi idegrendszeri leukémia klinikai bizonyítékai.
  14. Bármilyen, fent még fel nem vázolt állapot, amely a klinikai vizsgáló véleménye szerint veszélybe sodorná az alanyt, ha részt venne, vagy veszélyeztetné az adherenciát, nyomon követést vagy megzavarná a vizsgálati adatok értelmezésének képességét.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Nem véletlenszerű
  • Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Aktív összehasonlító: Azacitidin
6 azacitidin ciklus (28 napos ciklus)
Drog: Azacitidin
75 mg/m2 naponta minden 28 napos ciklus 7 napján. Ciklusok 1-6
Más nevek:
  • Vidaza
Kísérleti: CC 486
6 ciklus CC 486 (28 napos ciklus)
Drog: CC-486
100 mg naponta kétszer minden 28 napos kezelési ciklus első 21 napjában (7-8. ciklus). Az adagot a 9. ciklustól kezdődően napi kétszer 150 mg-ra kell emelni minden 28 napos kezelési ciklus első 21 napjában (9-12. ciklus) 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás hiányában. Ha ez a dózis 2 vagy több ciklust tolerál, további emelések megengedettek a stabil betegségben szenvedő betegeknél, vagy ha klinikailag indokolt, a koordináló vizsgálóval konzultálva a vizsgálati dózismódosítási ütemterv szerint.
Más nevek:
  • Orális azacitidin

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A Vidaza® DNS beépülése a CC-486-hoz képest
Időkeret: A 6. ciklus végén (az 1-6. ciklusokat is beleértve) összehasonlítva a 7-12. ciklussal (7-12. ciklussal). Minden ciklus 28 napos
A Vidaza® DNS-beépülése a CC-486-hoz képest, a görbe alatti terület (AUC) alapján mérve az első 6 ciklusban, összehasonlítva a 7. és 12. ciklus közötti görbe alatti területtel.
A 6. ciklus végén (az 1-6. ciklusokat is beleértve) összehasonlítva a 7-12. ciklussal (7-12. ciklussal). Minden ciklus 28 napos

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
DNS beépülés a csontvelő mononukleáris sejtjébe
Időkeret: A 6. ciklus végén a 7. ciklushoz képest. Minden ciklus 28 napos
DNS beépülése csontvelői mononukleáris sejtekben a Vidaza® után a CC-486-hoz képest, a görbe alatti terület (AUC) alapján mérve a 6. ciklusban, összehasonlítva a 7. ciklus AUC-jával
A 6. ciklus végén a 7. ciklushoz képest. Minden ciklus 28 napos
DNS AZA származék felvétele
Időkeret: a 6. és 12. ciklus vége
DNS AZA-származék felvétel (AUC-val mérve) a reagálók és a nem reagálók között, akiket AZA-felvétellel rendelkezőnek minősítettek
a 6. és 12. ciklus vége
A sejtcikluson áteső sejtek aránya
Időkeret: a 6. és 12. ciklus vége. Mindegyik ciklus 28 napos
A sejtcikluson áteső sejtek aránya az AZA-felvétellel nem reagálók és az AZA-felvétel nélküli nem reagálók között
a 6. és 12. ciklus vége. Mindegyik ciklus 28 napos
Gyulladásos markerek, az AUC-val mérve, a reagálók és a nem betegek között
Időkeret: a 6. és 12. ciklus vége. Mindegyik ciklus 28 napos
Gyulladásos markerek, az AUC-val mérve, a reagálók és a nem reagálók között, akiket AZA-felvétellel rendelkezőnek minősítettek
a 6. és 12. ciklus vége. Mindegyik ciklus 28 napos

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Kirby Institute

Együttműködők

Celgene

Nyomozók

  • Kutatásvezető: John Pimanda, MD, University of New South Wales

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2018. május 18.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2020. szeptember 15.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2021. szeptember 21.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2018. március 27.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2018. április 3.

Első közzététel (Tényleges)

2018. április 10.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2024. május 28.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. május 23.

Utolsó ellenőrzés

2024. május 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 2018-01-AZA
  • VZ-CL-MDSAML-PI-13085 (Egyéb azonosító: Kirby Institute)

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

ELDÖNTETLEN

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel