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Vidaza 또는 CC486에 이어 단핵 세포에서 생체 내 AZA 통합 평가

2024년 5월 23일 업데이트: Kirby Institute

골수이형성 증후군(MDS)은 골수가 충분한 성숙한 적혈구, 백혈구 및 혈소판을 생성하지 못하는 혈액 질환 그룹입니다. 건강한 사람의 골수는 시간이 지남에 따라 성숙한 혈액 세포가 되는 혈액 줄기 세포(미성숙 세포, '모세포'라고도 함)를 만듭니다. MDS 환자의 경우 이 과정이 영향을 받아 골수에 있는 미성숙 혈액 세포가 완전히 성숙하여 건강한 혈액 세포가 되지 않습니다. 이로 인해 제대로 기능할 수 있는 건강한 혈액 세포가 부족합니다. 건강한 혈액 세포가 적으면 감염, 빈혈 또는 쉬운 출혈이 발생할 수 있습니다. MDS는 환자의 25-30%에서 급성 골수성 백혈병으로 진행될 수 있으며, 치료하지 않으면 급속도로 치명적일 수 있습니다.

이 연구의 목적은 경구로 정제로 복용하는 동일한 약물(CC-486이라고 함)과 비교하여 피하 주사로 제공되는 표준 치료인 아자시티딘(Vidaza)을 평가하는 것입니다. Vidaza는 MDS의 표준 치료제로 Australian Therapeutics Goods Administration(TGA)의 승인을 받았습니다. CC-486은 실험적인 치료법입니다. 이는 호주에서 MDS에 대해 승인된 치료법이 아님을 의미합니다. CC-486은 편의성을 높이고 환자가 보다 쉽게 ​​치료를 지속할 수 있도록 개발되고 있다. 지금까지 전 세계 연구에서 870명 이상의 환자에게 투여되었습니다. 주사와 정제의 치료는 동일합니다. 이와 같은 연구는 태블릿이 표준 주사 치료와 동일한 방식으로 작동하는지 확인하기 위해 수행되고 있습니다.

Vidaza는 효과가 지속되는 한 4주마다 7일 동안 1시간에 걸쳐 피하 주사(즉, 피부 아래)로 투여됩니다. 모든 연구 참가자는 적극적인 치료를 받게 되며(위약 없음), 모든 참가자는 6회 치료 주기 동안 표준 주사를 받은 후 4주마다 21일 동안 매일 1회 새로운 정제 약물을 복용하게 됩니다. 이를 통해 연구자들은 약을 투여하는 두 가지 방법을 비교할 수 있습니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

MDS는 고령화 인구의 복지에 점점 더 많은 영향을 미치고 있으며, 10년 전 주사 가능한 AZA(Vidaza®)가 도입된 이후 의미 있는 치료 발전이 없는 교활하고 대부분 치료가 불가능한 혈액 악성 종양입니다.

또한, Vidaza®의 효과 또는 그 부족에 대한 근거는 알려져 있지 않으며 재활성화되어 HSC 분화를 유도하는 유전자를 확인하려는 시도는 일반적으로 보람이 없었습니다. 또한 이러한 약물이 세포 분화를 유도하거나 허용 유전자 전사를 활성화하여 비정상 클론의 세포사멸을 유발하는 방식으로 작용하는지 여부도 불분명합니다. 최근에 개발된 분석은 유전자 조절 영역에서 유전자 발현 및 메틸화의 게놈 전체 돌연변이 분석 및 평가를 허용합니다. 기능적 연구와 결합된 이러한 분석은 일부 환자는 반응하고 다른 환자는 반응하지 않는 이유와 환자가 초기 반응 후 재발하는 이유를 식별하는 데 도움이 되는 강력한 도구입니다. 또한 AZA에 대한 1차 또는 2차 약물 내성을 극복하기 위해 조작할 수 있는 특정 유전자 또는 경로에 대한 분자적 통찰력을 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다.

1상 연구에서 CC-486 안전성 평가에 이어 2상, 국제, 다기관, 무작위, 공개 라벨, 병렬 그룹 연구가 시작되었으며 현재 CC-486 단독 및 병용의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 모집 중입니다. Vidaza® 치료에 대한 객관적인 반응을 달성하지 못한 MDS 참가자의 durvalumab. 그러나 현재 생체 내 AZA 혼입을 측정하기 위한 강력한 분석법이 없기 때문에 실제 약물 혼입과 임상적 또는 분자적 반응을 상호 연관시키는 객관적인 방법이 없습니다.

이 격차는 이제 생체 내에서 AZA 약동학을 측정하는 데 효과적인 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS) 기반 분석법의 최근 개발로 채워졌습니다. "AZA-MS: 생체 내 AZA 요법의 세포내 약동학을 결정하기 위한 새로운 질량 분석법"(Unnikrishnan et al Leukemia 2017) 그리고 처음으로 동일한 환자에서 Vidaza® 도입과 CC486 도입을 직접 비교할 수 있습니다. 전자의 6주기에 ​​이어 후자의 6주기 후 임상 및 분자 반응을 측정합니다. 시험의 1차 목표는 28일 치료 주기에서 Vidaza® 7일보다 CC486 21일 후 혈액 전구체의 DNA에 AZA 혼입이 더 많은지 여부와 혼입이 더 큰 임상 및 /또는 분자 반응.

실험의 2차 목표는 2008-09년 호주 NSW에서 수행된 자비로운 접근 프로그램의 결과를 기반으로 합니다. Vidaza®에 반응하는 MDS, MDS/AML 및 CMML 환자는 AZA에 반응하지 않는 환자보다 세포 주기를 통해 진행되는 조혈 전구 세포(HPC)의 비율이 더 큰 것으로 나타났습니다(Unnikrishnan et al 2017). 복제 증가가 AZA 통합 증가와 관련이 있는지 여부는 알려지지 않았습니다. AZA 통합을 측정하기 위한 분석(AZA-MS)의 가용성과 복제 HPC의 일부를 측정하는 능력은 이 연구의 2차 목표의 기초를 형성합니다.

자비로운 접근 프로그램에서 수집한 샘플에 AZA-MS 분석을 적용할 때 AZA 비반응자는 Vidaza® 이후 DNA에 AZA 파생물을 통합하지 않거나 응답자와 비슷한 수준으로 AZA를 통합하지만 여전히 실패합니다. 응답합니다(Unnikrishnan et al Leukemia 2017). 약리학적으로 내성을 극복하는 메커니즘은 두 경우에서 상당히 다를 것입니다. DNA의 파생 AZA 통합에 대한 종단 측정은 적절한 약물 흡수에도 불구하고 반응하지 않는 환자가 인터페론/면역 경로 활성화와 같은 다운스트림 프로세스를 활성화하지 못하거나 체크포인트 억제를 나타내는지 여부를 평가하기 위한 분석과 결합될 수 있습니다. 이 연구는 향후 AZA 요법을 최적화하기 위해 개별화된 대안을 지원하는 데이터를 제공할 것입니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

40

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 호주
    • New South Wales
      • Newcastle, New South Wales, 호주, 2298
        • Calvary Mater Newcastle
      • Penrith, New South Wales, 호주, 2750
        • Nepean Hospital
      • Sydney, New South Wales, 호주, 2170
        • Liverpool Hospital
      • Sydney, New South Wales, 호주
        • St Vincent's Hospital
      • Sydney, New South Wales, 호주, 2065
        • Royal North Shore Hospital
      • Sydney, New South Wales, 호주, 2031
        • Prince of Wales Hospital
      • Sydney, New South Wales, 호주, 2148
        • Blacktown Hospital
      • Sydney, New South Wales, 호주, 2217
        • St George Hospital
      • Sydney, New South Wales, 호주
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney, New South Wales, 호주, 219
        • Gosford and Wyong Hospitals
      • Wollongong, New South Wales, 호주, 2500
        • Wollongong Hospital

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

14년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

  1. 남성 또는 여성, ≥ 18세.

  2. 문서화된 진단

    1. IPSS에 따라 중간-2 또는 고위험으로 분류된 골수이형성 증후군, 또는
    2. WHO 분류에 따른 20-30% 골수 모세포 및 다계통 이형성증이 있는 AML, 또는
    3. WHO 분류에 따른 골수 증식 장애가 없는 10-29% 골수 모세포가 포함된 CMML, 또는 선별 시 수행된 BMA 또는 주기 1 1일 전 최대 6주 전에 수행된 경우 표준 치료 BMA에서 확인됩니다.
  3. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0-2입니다.

  4. 가임 여성(FCBP)은 다음 조건을 충족하는 경우 참여할 수 있습니다.

    1. 연구 기간 내내 그리고 마지막 피임 후 90일 동안 최소 2가지 효과적인 피임법(경구, 주사 또는 이식형 호르몬 피임법, 난관 결찰술, 자궁 내 장치, 살정제가 포함된 장벽 피임법, 진정한 금욕 또는 정관 수술 파트너)을 사용하는 데 동의합니다. 연구 제품(IP) 용량; 그리고
    2. 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사를 받음
  5. 가임 여성 파트너가 있는 남성 참가자는 연구 과정 전반에 걸쳐 의사가 승인한 피임 방법을 최소 2가지 사용하는 데 동의해야 하며 연구 과정 동안 및 연구 제품의 마지막 투여 후 90일 동안 아이를 낳지 않아야 합니다. .
  6. 연구 관련 평가 또는 절차를 수행하기 전에 사전 동의 문서를 이해하고 자발적으로 서명합니다.

제외 기준:

  1. 급성 골수성 백혈병(AML) - WHO 분류에 따라 골수에서 ≥ 30% 모세포. 폭발이 30% 이상인 것으로 알려진 참가자는 이 연구에 포함될 자격이 없습니다. 모세포 정량의 한계를 인식하는 이 프로토콜은 사전 등록(스크리닝/기준선) 골수 모세포 수가 최대 33%인 참가자가 등록 전에 Coordinating PI와의 논의 대상으로 고려되도록 허용합니다.
  2. 이전 동종 또는 자가 줄기 세포 이식.
  3. 저메틸화제에 대한 이전 노출.

  4. 주기 1, 1일 전 28일 이내에 다음 중 하나를 사용:

    1. 혈전 생성 자극제([TSA]; 예: Romiplostim, Eltrombopag, Interleukin-11)
    2. ESA(Erythropoiesis stimulating agent) 및 기타 RBC 조혈 성장 인자(예: 인터루킨-3)
    3. 수산화요소
    4. 다른 임상 시험의 다른 조사 제품
  5. 참가자가 MDS 이외의 의학적 상태에 대한 등록 전 ≥ 1주 동안 안정적이거나 감소하는 용량을 사용하지 않는 한 코르티코스테로이드의 동시 사용.
  6. 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염), 셀리악병(예: 스프루), 이전 위절제술 또는 상부 창자 제거 또는 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해하는 기타 위장 장애 또는 결함의 병력 IP 및/또는 참가자가 위장 독성의 위험이 증가할 수 있습니다.

  7. 참가자가 ≥ 3년 동안 질병이 없는 경우를 제외하고 MDS 이외의 이전 악성 병력. 단, 다음과 같은 이력/동시 조건이 있는 참가자는 허용됩니다.

    1. 피부의 기저 또는 편평 세포 암종
    2. 자궁경부의 제자리 암종
    3. 유방의 제자리 암종
    4. 전립선암의 부수적인 조직학적 소견(종양, 결절, 전이[TNM] 임상 병기결정 시스템을 사용한 T1a 또는 T1b)

  8. 지난 6개월 이내에 다음을 포함하는 중대한 활동성 심장 질환:

    1. 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 IV 울혈성 심부전
    2. 불안정 협심증 또는 외과적 또는 의학적 개입이 필요한 협심증; 및/또는
    3. 심근 경색증

  9. 다음을 포함한 활성 전신 감염:

    1. 적절한 항감염제에도 불구하고 호전되지 않는 감염과 관련된 지속적인 징후/증상
    2. 활동성 B형 간염 감염
    3. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 C형 간염 감염이 있는 피험자는 조정 주임 조사자가 개별적으로 고려합니다.

    i) HIV 환자는 항레트로바이러스 요법을 받고 HIV VL이 억제된 경우 일반적으로 자격이 있습니다.

  10. 다음 실험실 이상 중 하나:

    1. 혈청 AST/SGOT 또는 ALT/SGPT > 2.5 x ULN
    2. 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN. 골수 내 활성 RBC 전구체 파괴(즉, 비효율적 적혈구 생성)에 기인할 수 있는 경우 더 높은 수준이 허용됩니다.
    3. 자가면역 용혈성 빈혈의 증거는 양성 직접 항글로불린 검사 또는 50% 이상의 간접 빌리루빈으로 교정된 망상적혈구 수 > 2%로 나타납니다.
    4. 혈청 크레아티닌 > 2.5 x ULN
    5. 절대 백혈구 수 ≥ 20 x 109/L
  11. 아자시티딘, 만니톨, 그 성분 또는 기타 인간화 단일클론항체에 대해 알려진 또는 의심되는 과민증.
  12. 임신 또는 수유중인 여성.
  13. 중추신경계(CNS) 또는 폐 백혈구 정체, 파종성 혈관내 응고 또는 CNS 백혈병의 임상적 증거.
  14. 임상 조사자의 의견에 따라 피험자가 참여하거나 준수를 위태롭게 하거나 후속 조치를 취하거나 연구 데이터를 해석하는 능력을 혼란스럽게 하는 경우 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 위에 아직 설명되지 않은 모든 상태.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위화되지 않음
  • 중재 모델: 순차적 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
활성 비교기: 아자시티딘
아자시티딘 6주기(28일 주기)
의약품: 아자시티딘
각 28일 주기의 7일 동안 하루 75mg/m2. 주기 1-6
다른 이름들:
  • 비다자
실험적: CC486
6주기 CC 486(28일 주기)
의약품: CC-486
각 28일 치료 주기(주기 7-8)의 처음 21일 동안 100mg BID. 용량은 3 또는 4 등급 AE가 없는 경우 각 28일 치료 주기(9-12주기)의 처음 21일 동안 주기 9부터 150mg BID까지 증가되어야 합니다. 이 용량에서 2주기 이상을 견딜 수 있는 경우, 안정 질환 환자에 대해 추가 증가가 허용되거나 연구 용량 수정 일정에 따라 조정 연구자와 협의하여 임상적으로 지시된 경우 추가 증가가 허용됩니다.
다른 이름들:
  • 경구용 아자시티딘

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
CC-486과 비교한 Vidaza®의 DNA 통합
기간: 사이클 6(사이클 1-6 포함)의 끝에서 사이클 7-12(사이클 7-12 포함)와 비교했습니다. 각 주기는 28일
Vidaza®의 DNA 통합은 사이클 7에서 12까지의 곡선 아래 면적과 비교하여 처음 6주기 동안 곡선 아래 면적(AUC)으로 측정한 CC-486과 비교됩니다.
사이클 6(사이클 1-6 포함)의 끝에서 사이클 7-12(사이클 7-12 포함)와 비교했습니다. 각 주기는 28일

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
골수 단핵 세포에 DNA 도입
기간: 주기 7과 비교한 주기 6의 끝에서. 각 주기는 28일입니다.
주기 7의 AUC와 비교하여 주기 6의 곡선하 면적(AUC)으로 측정한 CC-486과 비교한 Vidaza® 후 골수 단핵 세포에서의 DNA 통합
주기 7과 비교한 주기 6의 끝에서. 각 주기는 28일입니다.
DNA AZA 유도체 흡수
기간: 사이클 6 및 12의 끝
AZA 섭취가 있는 것으로 분류된 반응자와 비반응자 사이의 DNA AZA 유도체 섭취(AUC로 측정)
사이클 6 및 12의 끝
세포주기를 겪는 세포의 비율
기간: 주기 6 및 12의 끝. 각 주기는 28일입니다.
AZA 섭취가 있는 비반응자 대 AZA 섭취가 없는 비반응자에 대한 세포 주기를 겪는 세포의 비율
주기 6 및 12의 끝. 각 주기는 28일입니다.
AUC로 측정한 염증 마커는 반응자와 비-반응자 사이
기간: 주기 6 및 12의 끝. 각 주기는 28일입니다.
AZA 흡수를 갖는 것으로 분류된 반응자와 비반응자 사이의 AUC에 의해 측정된 염증 마커
주기 6 및 12의 끝. 각 주기는 28일입니다.

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Kirby Institute

협력자

Celgene

수사관

  • 수석 연구원: John Pimanda, MD, University of New South Wales

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2018년 5월 18일

기본 완료 (실제)

2020년 9월 15일

연구 완료 (실제)

2021년 9월 21일

연구 등록 날짜

최초 제출

2018년 3월 27일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2018년 4월 3일

처음 게시됨 (실제)

2018년 4월 10일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2024년 5월 28일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2024년 5월 23일

마지막으로 확인됨

2024년 5월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 2018-01-AZA
  • VZ-CL-MDSAML-PI-13085 (기타 식별자: Kirby Institute)

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

미정

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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